Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1247

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования - изучить ассоциативную взаимосвязь полиморфных вариантов генов, играющих ключевую роль в процессах воспаления, с эффективностью терапии тоцилизумабом (ТЦЗ) больных с активным ревматоидным артритом (РА). Материал и методы. В исследование включены 43 пациента с активным РА, резистентным к стандартной терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не получавших ранее какие-либо генно-инженерные биологические препараты. Больные получили по шесть инфузий ТЦЗ в дозе 8 мг/кг внутривенно с 4-недельными интервалами. Для оценки эффективности использовали индекс активности DAS28. Детекция полиморфизмов генов интерлейкина 6 (ИЛ6) (-174G/C), рецептора к ИЛ6 - ИЛ6Р(+358А/С), фактора некроза опухоли а - ФНОа(-308А/0), ИЛ10(-592А/С, -1082A/G), протеина 3, индуцированного ФНОа - ПЗИФНОа T/C(rs675520), ПЗИФНОа A/G(rs6920220), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 - МХБ1(+2581 А/G) проведена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием флюоресцентно-меченных специфичных гибридизационных праймеров и последующей оценкой кривых температур плавления с помощью детектирующего амплификатора ДТ-96 (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», Россия). Результаты. Логистический регрессионный анализ выявил, что терапевтический ответ на первую инфузию ТЦЗ был ассоциирован с полиморфизмом гена ФНОα(-308A/G), отношение шансов ^Ш) составляет 8,0 [95% доверительный интервал (ДИ) 1,2-52,8] (p=0,03). Носители генотипа GG продемонстрировали менее выраженный ответ по сравнению с носителями генотипа AG (генотип АА не был выявлен). После шестой ин-фузии ТЦЗ выявлена выраженная тенденция к статистически значимой взаимосвязи клинического ответа с полиморфизмом гена ПЗИФНОаA/G(rs6920220) (СШ=5,5; 95% ДИ 0,9-32,6; p=0,06). Хороший ответ чаще наблюдался у носителей гомозиготного генотипа GG по сравнению с носителями генотипов AA/AG (68,6 и 31,4% соответственно), и, напротив, умеренный ответ чаще выявляли у носителей генотипов AA/AG по сравнению с носителями генотипа GG (71,4 и 28,6%, соответственно; р=0,06). Этот же полиморфизм в логистическом регрессионном анализе выявлен в качестве прогностического маркера клинической ремиссии (ОШ=4,2; 95% ДИ 1,1-16,7; p=0,04). Вывод. Терапевтический ответ на первую и шестую инфузии ТЦЗ был ассоциирован с генами ФНОа и ПЗИФНОа, играющими значительную роль в активации и регуляции сигнального пути ядерного фактора кВ (NF-kB).

Список литературы

1. <div><p>Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Тер арх 2007;5:5-8.</p><p>Насонов Е.Л. Инновационные технологии в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний. Практ мед 2008;25:3-4.</p><p>Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Биологическая терапия в ревматологии. М.: Практическая медицина, 2009;302 с.</p><p>Waldburger J.M., Firestein G.S. Garden of therapeutic delights: new targets in rheumatic diseases. Arthr Res Ther 2009;11:206.</p><p>Orlewska E., Ancuta I., Anic B. et al. Access to biologic treatment for rheumatoid arthritis in Central and Eastern European (CEE) countries. Med Sci Monit 2011;17:SR1—13.</p><p>Tak P.P., Kalden J.R. Advances in rheumatology: new targeted therapeutics. Arthr Res Ther 2011;13(Suppl 1):S5.</p><p>Rubbert-Roth A., Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthr Res Ther 2009;11(Suppl 1):S1.</p><p>Насонов Е.Л. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней - ингибирование интерлейкина 6. Клин фармакол тер 2008;1:60-7.</p><p>Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения тоцилизумаба (моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6). Тер арх 2010;5:64-71.</p><p>Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Intern Immunol 2010;22:347-52.</p><p>Rose-John S., Scheller J., Elson G. et al. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukoc Biol 2006;80;227—36.</p><p>Dayer J.-M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15-24.</p><p>Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты многоцентрового исследования). Науч-практич ревматол 2010;2:21-9.</p><p>Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.А., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тозилизумаба при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2011;4:11-5.</p><p>Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С. идр. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Науч-практич ревматол 2011;3:14-9.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Hushaaw L.L., Sawaqed R., Sweis G. et al. Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Ther Clinical Risk Manag 2010;6:143-52.</p><p>Patel A.M., Moreland L.W. Interleukin-6 inhibition for treatment of rheumatoid arthritis: A review of tocilizumab therapy. Drug Design Devel Ther 2010;4:263-78.</p><p>Woodrick R., Ruderman E.M. Anti-interleukin-6 therapy in rheumatoid arthritis. Bull NYL Hosp J Dis 2010;68:211-7.</p><p>Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1988;31:315-24.</p><p>Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфическая ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика 2006;42:22-32.</p><p>Трофимов Д.Ю., Рагимов А.А., Абрамов Д.Д. и др. Популяционно-иммуногенетическая характеристика русской популяции в части генетических полиморфизмов, значимых для иммунного статуса человека. Физиол патол иммун сист 2009;2:3-7.</p><p>Сергеев И.В., Хаитов М.Р, Трофимов Д.Ю. и др. Разработка методов для проведения широкомасштабных исследований полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа. Физиол и патол иммун системы 2009;4:6-10.</p><p>Guseva I., Panasyuk E., Soroka N. et al. The influence of the genetic polymorphisms on the response to treatment of active rheumatoid arthritis with Tocilizumab. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl 3):465.</p><p>Wang J., Bansal A., Martin M. et al. Genome-wide association analysis implicates the involvement of eight loci with response to tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics J 2012;13:1-7.</p><p>Emery P., Dörner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a rewiew of potential biological markers of response. Ann Rheum Dis 2011;70:2063-70.</p><p>Bridges S.L. Jr. Personalized medicine in rheumatoid arthritis: hopes and challenges. Bull NYU Hosp Jt Dis 2007;65:174-7.</p><p>Plenge R.M., Cotsapas C., Davies L. et al. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet 2007;39:1477-82.</p><p>Thomson W., Bartpm A., Ke X. et al. Rheumatoid arthritis association at 6q23. Nat Genet 2007;9:1431-3.</p><p>Bowes J., Lawrence R., Eyre S. Rare variation at the TNFAIP3 locus and susceptibility to rheumatoid arthritis. Hum Genet 2010;128:627-33.</p><p>Dieguez-Gonzalez R., Calaza M., Perez-Pampin E. et al. Aalysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-kappaB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility. Arthr Res Ther 2009;11:R42.</p><p>Shimane K., Kochi Y., Horita T. et al. The association of a non-synonymous single-nucleotide polymorphism in TNFAIP3 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in the Japanese population. Arthr Rheum 2010;62:574-9.</p><p>Vereecke L., Beyaert R., van Loo G. Genetic relationships between A20/TNFAIP3, chronic inflammation and autoimmune disease. Biochem Soc Trans 2011;39:1086-91.</p><p>Li L., Hailey D.W., Soetandyo N. et al. Localization of A20 to a lysosome-associated compartment and its role in NF-kB signaling. Biochim Biophys Acta 2008;1783:1140-9.</p><p>Vereecke L., Beyaert R., van Loo G. The ubiquitin-editing enzyme A20 (TNFAIP3) is a central regulator of immunopathology. Trends Immunol 2009;30:383-91.</p><p>Van Loo G., Beyaert R. Negative regulation of NF-kB and its involvement in rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2011;13:R221.</p><p>Elsby L.M., Orozco G., Denton J. et al. Functional evaluation of TNFAIP3 (A20) in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010;28:708-14.</p><p>Koczan D., Drynda S., Hecker M. et al. Molecular discrimination of responders and nonresponders to anti-TNF alpha therapy in rheumatoid arthritis by etanercept. Arthr Res Ther 2008;10:R50.</p><p>Plant D., Farragher T., Flynn E. et al. A genetic marker at the OLIG3/TNFAIP3 locus associates with methotrexate continuation in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Pharmacogenomics J 2012;12:128-33.</p></div><br />


Для цитирования:


Guseva I.A., Панасюк Е.Ю., Soroka N.E., Avdeeva A.S., Александрова Е.Н., Лучихина Е.Л., Gubar E.E., Fedorenko E.V., Gavva T.N., Tsvetkova E.S., Loginova E.Y., Samarkina E.Y., Лукина Г.В., Trofimov D.Y., Насонов Е.Л. Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):377-382. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1247

For citation:


Guseva I.A., Panasyuk E.Y., Soroka N.E., Avdeeva A.S., Aleksandrova E.N., Luchikhina E.L., Gubar E.E., Fedorenko E.V., Gavva T.N., Tsvetkova E.S., Loginova E.Y., Samarkina E.Y., Lukina G.V., Trofimov D.Y., Nasonov E.L. Association of genetic markers with the efficiency of tocilizumab treatment for rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):377-382. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1247

Просмотров: 380


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)