Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Анализ экспрессии генов в крови как дополнительный инструмент мониторинга терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-654-61

Полный текст:

Аннотация

Цель – оценить изменения клинических, иммунологических, рентгенологических показателей и экспрессии генов mTOR (mammalian target of rapamycin), главного регулятора клеточного роста и пролиферации; ULK1 (маркер аутофагии); р21 (ингибитор циклинзависимых киназ); каспазы 3 (индикатор апоптозной активности); ММП9 (матриксная металлопротеиназа 9) и катепсина К, участвующих в деструкции сустава, а также провоспалительного цитокина ФНОα (фактор некроза опухоли α) в крови больных ревматоидным артритом (РА) при терапии метотрексатом (МТ).
Материал и методы. Обследовано 33 больных РА (21– позитивный и 12 – негативных по ревматоидному фактору – РФ; средний возраст 47,1 года) и 28 здоровых доноров (средний возраст 45,1 года). Все больные получали МТ в течение 2 лет. Клинический ответ оценивали по индексу DAS28, определяли также СОЭ, сывороточный уровень антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), С-реактивного белка (СРБ) и РФ. Деструктивные изменения суставов оценивали с помощью рентгенографии. Экспрессию генов определяли в клетках периферической крови посредством обратно-транскриптазной реакции и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Терапия МТ значительно снижала активность заболевания по индексу DAS28, скованность, число припухших и болезненных суставов как у серопозитивных (РФ+), так и у серонегативных (РФ-) больных РА. При этом
10 больных достигли состояния ремиссии к концу исследования. У РФ- больных РА отсутствие прогрессирования разрушения суставов сопровождалось отсутствием значительных изменений экспрессии ММП9 и катепсина К, а также более сильным подавлением ФНОα, экспрессия которого становилась сравнимой с контрольными лицами. У больных, достигших ремиссии, наблюдалось значительное снижение уровня экспрессии гена катепсина К по сравнению с началом исследования. У РФ+ больных РА терапия МТ приводила к статистически достоверному снижению клинических и иммунологических показателей, однако наблюдалось увеличение числа эрозий и дальнейшее сужение суставных щелей. Это сопровождалось значительным повышением экспрессии генов ММП9, катепсина К и ФНОα по сравнению со здоровыми лицами.
Заключение. Изменение экспрессии генов, ответственных за разрушение матрикса гиалинового хряща и кости, – ММП9 и катепсина К, а также уровень ФНОα в крови больных РА при терапии МТ коррелируют с изменениями клинических, иммунологических и рентгенологических параметров, используемых для оценки состояния больного в клинической практике.

Об авторах

Elena Vasilyevna Chetina
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва, Россия
Россия


Н. В. Демидова
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва, Россия
Россия


Дмитрий Евгеньевич Каратеев
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва, Россия
Россия


Евгений Львович Насонов
ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва, Россия
Россия


Список литературы

1. <div><p>Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. Ревматология. Национальное руководство. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008: С. 290–331. [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Revmatoidnyi artrit. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Nasonov EL, Nasonova VA, redaktory. Moskva: GEOTAR-Media; 2008: S. 290–331.]</p><p>Harris ED Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med. 1990;322(18):1277–89. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199005033221805.</p><p>Firenstein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;423(6937):356–61. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature01661.</p><p>Rindfleisch JA, Muller D. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis. Am Fam Physician. 2005;72(6):1037–47.</p><p>Visser H, le Cessie S, Vos K, et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2):357–65. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.10117.</p><p>Machold KP, Stamm TA, Nell VP, et al. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease. Rheumatology (Oxford). 2007;46(2):342–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kel237.</p><p>van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum. 2004;50(3):709–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.20044.</p><p>Polzer K, Baeten D, Soleiman A, et al. Tumour necrosis factor blockade increases lymphangiogenesis in murine and human arthritic joints. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1610–6. DOI: 10.1136/ard.2007.083394.</p><p>Tchetina EV, Squires G, Poole AR. Increased type II collagen degradation and very early focal cartilage degeneration is associated with upregulation of chondrocyte differentiation related genes in early human articular cartilage lesions. J Rheumatol. 2005;32(5):876–86.</p><p>Karouzakis E, Neidhart M, Gay RE, Gay S. Molecular and cellular basis of rheumatoid joint destruction. Immunology Letters. 2006;106(1):8–13. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2006.04.011.</p><p>Grcevic D, Jajic Z, Kovacic N, et al. Peripheral blood expression profiles of bone morphogenetic proteins, tumor necrosis factor-superfamily molecules, and transcription factor Runx2 could be used as markers of the form of arthritis, disease activity, and therapeutic responsiveness. J Rheumatol. 2010;37(2):246–56. DOI: 10.3899/jrheum.090167.</p><p>Olsen N, Sokka T, Seehorn CL, et al. A gene expression signature for recent onset rheumatoid arthritis in peripheral blood mononuclear cells. Ann Rheum Dis. 2004;63(11):1387–92. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2003.017194.</p><p>Van der Pouw Kraan TC, Wijbrandts CA, et al. Rheumatoid arthritis subtypes identified by genomic profiling of peripheral blood cells: assignment of a type I interferon signature in a subpopulation of patients. Ann Rheum Dis. 2007;66(8):1008–14. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.063412.</p><p>Haas CS, Creighton CJ, Pi X, et al. Identification of genes modulated in rheumatoid arthritis using complementary DNA microarray analysis of lymphoblastoid B cell lines from disease-discordant monozygotic twins. Arthritis Rheum. 2006;54(7):2047–60. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.21953.</p><p>Tchetina ЕV, Demidova NV, Semyonova LA, et al. Differential expression of mammalian target of rapamycin (mTOR) in the peripheral blood of early-stage rheumatoid arthritis patients as a prognostic marker of the disease activity and knee joint destruction: a two year follow-up study. Ann Rheum Dis. 2010;69 Suppl 3:675.</p><p>Четина ЕВ, Демидова НВ, Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ. Гетерогенность первичных больных ревматоидным артритом по экспрессии генов в крови: теоретические основы дифференциального подхода к терапии. Научно-практическая ревматология. 2011;(4):24–30. [Chetina EV, Demidova NV, Karateev DE, Nasovov EL. Heterogeneity of early rheumatoid arthritis patients according to blood gene expression: theoretical bases of a differential therapy approach. Rheumatology Science and Practice. 2011;(4):24–30.]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-57.</p><p>Четина ЕВ, Семенова ЛА, Логунов АЛ и др. Повышенная экспрессия регуляторных генов в крови и суставном хряще больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;(4):44–8. [Chetina EV, Semyonova LA, Logunov AL, et al. Enhanced regulatory gene expressions in the blood and articular cartilage of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2012;(4):44–8.]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2012-1111.</p><p>Hay N, Sonnenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev. 2004;18(16):1926–45. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1212704.</p><p>Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast. Science. 1991;253(5022):905–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1715094.</p><p>Yoshimura N, Ohmoto Y, Yasui H, et al. The direct effect of FK506 and rapamycin on interleukin 1(beta) and immunoglobulin production in vitro. Transplantation. 1994;57(12):1815–8.</p><p>Foey AD, Feldmann M, Brennan FM. CD40 ligation induces macrophage IL-10 and TNF-alpha production: differential use of the PI3K and p42/44 MAPK-pathways. Cytokine. 2001;16(4):131–42. DOI: http://dx.doi.org/10.1006/cyto.2001.0954.</p><p>Carlson RP, Hartman DA, Tomchek LA, et al. Rapamycin, a potential disease-modifying antiarthritic drug. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266(2):1125–38.</p><p>Lum JJ, DeBerardinis RJ, Thompson CB. Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(6):439–48. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrm1660.</p><p>Lleo A, Invernizzi P, Selmi C, et al. Autophagy: highlighning a novel player in the autoimmunity scenario. J Autoimmun. 2007;29(2–3):61–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2007.06.003.</p><p>Lu B, Capan E, Li C. Autophagy induction and autophagic cell death in effector T cells. Autophagy. 2007;3(2):158–9.</p><p>Boya P, Gonzalez-Polo RA, Casares N, et al. Inhibition of macroautophagy triggers apoptosis. Mol Cell Biol. 2005;25(3):1025–40. DOI: http://dx.doi.org/10.1128/MCB.25.3.1025-1040.2005.</p><p>Shin YJ, Han SH, Kim DS, et al. Autophagy induction and CHOP under-expression promotes survival of fibroblasts from rheumatoid arthritis patients under endoplasmic reticulum stress. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R19. DOI: 10.1186/ar2921.</p><p>Catrina AI, Ulfgren AK, Lindblad S, et al. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis synovium. Ann Rheum Dis. 2002;61(10):934–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.61.10.934.</p><p>Rasa K, Scheel-Toellner D, Lee C-Y, et al. Synovial fluid apoptosis is inhibited in patients with very early rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(4):R120. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/ar2009.</p><p>Eguchi K. Apoptosis in autoimmune diseases. Intern Med. 2001;40(4):275–84. DOI: http://dx.doi.org/10.2169/internalmedicine.40.275.</p><p>Welsing PM, van Gestel AM, Swinkels HL, et al. The relationship between disease activity, joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001;44(9):2009–17. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/1529-0131(200109)44:9%3C2009::AID-ART349%3E3.0.CO;2-L.</p><p>Grassi F, Cristino S, Toneguzzi S, et al. CXCL12 chemokine up-regulates bone resorption and MMP-9 release by human osteoclasts: CXCL12 levels are increased in synovial and bone tissue of rheumatoid arthritis patients. J Cell Physiol. 2004;199(2):244–51. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/jcp.10445.</p><p>Kaneko M, Tomita T, Nakase T, et al. Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2001;40(3):247–55. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/40.3.247.</p><p>Kim KS, Choi HM, Lee YA, et al. Expression levels and association of gelatinases MMP-2 and MMP-9 and collagenases MMP-1 and MMP-13 with VEGF in synovial fluid of patients with arthritis. Rheumatol Int. 2011;31(4):543-7. DOI: 10.1007/s00296-010-1592-1.</p><p>Chia WT, Chen YW, Cheng LY, et al. MMP-9 mRNA as a therapeutic marker in acute and chronic stages of arthritis induced by type II collagen antibody. J Formos Med Assoc. 2008;107(3):245–52. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0929-6646(08)60143-6.</p><p>Senolt L, Grigorian M, Lukanidin E, et al. S100A4 is expressed at site of invasion in rheumatoid arthritis synovium and modulates production of matrix metalloproteinases. Ann Rheum Dis. 2006;65(12):1645–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2005.047704.</p><p>Di Girolamo N, Indoh I, Jackson N, et al. Human mast cell-derived gelatinase B (matrix metalloproteinase-9) is regulated by inflammatory cytokines: role in cell migration. J Immunol. 2006;177(4):2638–50.</p><p>Burrage PS, Mix KS, Brinckerhoff CE. Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci. 2006;11:529–43. DOI: http://dx.doi.org/10.2741/1817.</p><p>Richardson VJ. Divergent and synergistic regulation of matrix metalloprotease production by cytokines in combination with C-C chemokines. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010;23(3):715–26.</p><p>Huang JL, Wu SY, Xie XJ, et al. Inhibiting effects of Leflunomide metabolite on overexpression of CD147, MMP-2 and MMP-9 in PMA differentiated THP-1 cells. Eur J Pharmacol. 2011;670(1):304–10. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.07.045.</p><p>Vandooren B, Kruithof E, Yu DT, et al. Involvement of matrix metalloproteinases and their inhibitors in peripheral synovitis and down-regulation by tumor necrosis factor alpha blockade in spondylarthropathy. Arthritis Rheum. 2004;50(9):2942–53. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.20477.</p><p>Matsushita I, Uzuki M, Matsuno H, et al. Rheumatoid nodulosis during methotrexate therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2006;16(6):401–3. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10165-006-0522-2.</p><p>Prevoo ML, van 't Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38(1):44–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.1780380107.</p><p>Prevoo ML, van Gestel AM, van T Hof MA, et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. Br J Rheumatol. 1996;35(11):1101–5. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/35.11.1101.</p><p>Van der Heijde DM. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J Rheumatol. 1999;26(3):743–5.</p><p>Van der Heijde DM, Dankert T, et al. Reliability and sensitivity to change of a simplification of the Sharp/van der Heijde radiological assessment in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999;38(10):941–7. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/38.10.941.</p><p>Четина ЕВ, ДиБатиста Д, Пул АР. Роль простагландина E2 в ингибировании разрушения коллагена суставного хряща больных остеоартрозом. Научно-практическая ревматология. 2009;(3):18–24. [Chetina EV, DiBattista D, Pool AR. Prostaglandin E2 role in inhibition of joint cartilage collagen destruction in patients with osteoarthritis. Rheumatology Science and Practice. 2009;(3):18–24.]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2009-1308.</p><p>Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 1994;37(10):1492–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.1780371013.</p><p>Machold KP, Stamm TA, Nell VP, et al. Very recent onset rheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease. Rheumatology (Oxford). 2007;46(2):342–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/kel237.</p><p>Schett G, Stach C, Zwerina J, et al. How antirheumatic drugs protect joints from damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2936–48. DOI: 10.1002/art.23951.</p><p>Gossec L, Dougados M, Goupille P, et al. Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Ann Rheum Dis. 2004;63(6):675–80. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2003.010611.</p><p>Mottonen T, Paimela L, Leirisalo-Repo M, et al. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with "sawtooth" strategy. Ann Rheum Dis. 1998;57(9):533–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.57.9.533.</p><p>Eberhardt K, Fex E. Clinical course and remission rate in patients with early rheumatoid arthritis: relationship to outcome after 5 years. Br J Rheumatol. 1998;37(12):1324–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/rheumatology/37.12.1324.</p><p>Forslind K, Hafstrom I, Ahlmen M, et al.; BARFOT Study Group. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis. 2007;66(1):46–52. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.2006.056937.</p><p>Morgan C, Lunt M, Brightwell H, et al. Contribution of patient related differences to multidrug resistance in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(1):15–9. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.62.1.15.</p><p>Hider SL, Silman AJ, Thomson W, et al. Can clinical factors at presentation be used to predict outcome of treatment with methotrexate in patients with early inflammatory polyarthritis? Ann Rheum Dis. 2009;68(1):57–62. DOI: 10.1136/ard.2008.088237.</p><p>Saevarsdottir S, Wallin H, Seddighzadeh M, et al.; SWEFOT Trial Investigators Group. Predictors of response to methotrexate in early DMARD naive rheumatoid arthritis: results from the initial open-label phase ofthe SWEFOT trial. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):469–75. DOI: 10.1136/ard.2010.139212.</p><p>Vazquez I, Graell E, Gratacos J, et al. Prognostic markers of clinical remission in early rheumatoid arthritis after two years of DMARDs in a clinical setting. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(2):231–8.</p><p>Ma MH, Ibrahim F, Walker D, et al. Remission in early rheumatoid arthritis: predicting treatment response. J Rheumatol. 2012;39(3):470–5. DOI: 10.3899/jrheum.110169.</p><p>Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, et al.; FIN-RACo Trial Group. FINnish Rheumatoid Arthritis Combination therapy. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(4):894–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.10135.</p><p>Combe B, Cantagrel A, Goupille P, et al. Predictive factors of 5-year health assessment questionnaire disability in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(11):2344–9.</p><p>Hodkinson B, Musenge E, Ally M, et al. Response to traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs in indigent South Africans with early rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2011;31(4):613–9. DOI: 10.1007/s10067-011-1900-5.</p><p>Cao Y, Bonner A, Barra LJ. Response to second-line DMARDs and TNFi in seropositive and seronegative patientsin early and late rheumatoid arthritis are not the same: results from the CATCH cohort and a large, established rheumatoid arthritis database [abstract]. Arthritis Rheum. 2011;63 Suppl 10):2202.</p><p>Verschueren P, Esselens G, Westhovens R. Predictors of remission, normalized physical function, and changes in the working situation during follow-up of patients with early rheumatoid arthritis: an observational study. Scand J Rheumatol. 2009;38(3):166–72. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/03009740802484846.</p><p>Wessels JA, van der Kooij SM, le Cessie S, et al; Pharmacogenetics Collaborative Research Group. A clinical pharmacogenetic model to predict the efficacy of methotrexate monotherapy in recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;56(6):1765–75. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/art.22640.</p><p>Mori S, Hirose J, Yonemura K. Contribution of HLA-DRB1*04 alleles and anti-cyclic citrullinated antibodies to development of resistance to disease-modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2010;29(12):1357–66. DOI: 10.1007/s10067-010-1454-y.</p><p>Knowlton N, Jiang K, Frank MB, et al. The meaning of clinical remission in polyarticular juvenile idiopathic arthritis: gene expression profiling in peripheral blood mononuclear cells identifies distinct disease states. Arthritis Rheum. 2009;60(3):892–900. DOI: 10.1002/art.24298.</p></div><br />


Для цитирования:


Chetina E.V., Демидова Н.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Анализ экспрессии генов в крови как дополнительный инструмент мониторинга терапии метотрексатом больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):654-61. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-654-61

For citation:


Chetina E.V., Demidova N.V., Karateev D.E., Nasonov E.L. ANALYSIS OF GENE EXPRESSION IN BLOOD AS AN ADDITIONAL TOOL TO MONITOR METHOTREXATE THERAPY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS. Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):654-61. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-654-61

Просмотров: 800


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)