Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Динамика уровня FoxP3+ регуляторных Т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-360-367

Полный текст:

Аннотация

Цель – проанализировать влияние терапии метотрексатом (МТ) на процентное и абсолютное содержание FoxP3 регуляторных Т-лимфоцитов (Трег) в периферической крови пациентов с ранним ревматоидным артритом (РА), не получавших ранее МТ.

Материал и методы. В исследование было включено 45 пациентов с ранним РА (критерии ACR/EULAR 2010 г.), не получавших ранее терапии МТ (в том числе 39 женщин); медиана возраста составила 52,0 [32,5;57,5] года, длительность заболевания – 5 [4; 6] мес, DAS28 – 5,01 [4,18; 5,8], 71,1% больных были позитивны по ревматоидному фактору (РФ) и 88,9% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Всем больным в качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) был назначен МТ в подкожной форме в начальной дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией до 20–25 мг/нед. Процентное и абсолютное количество Трег (FoxP3+CD25+; CD152+surface; CD152+intracellular; FoxP3+CD127-;CD25+CD127-; FoxP3+ICOS+; FoxP3+CD154+; FoxP3+CD274+) определялось методом иммунофлюоресцентного окрашивания и многоцветной проточной цитофлюориметрии.

Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала терапии медиана индекса DAS28 составила 3,1 [2,7; 3,62]; SDAI – 7,4 [4,2; 11,4], CDAI – 7,0 [4,0; 11,0]; ремиссия/низкая активность заболевания по DAS28 была достигнута у 22 (56,4%) по SDAI – у 25 (64,1%) больных, отсутствие эффекта терапии МТ по критериям EULAR регистрировалось у 4 (10,3%) пациентов. После 6-месячного курса терапии МТ по группе в целом регистрировалось повышение процентного содержания CD4+клеток (с 45,0 [38,0; 49,2] до 46,8 [39,9;53,2]%); повышение процентного и абсолютного количества CD152+surface с 0,65[0,22; 1,67] до 2,07 [1,11;3,81]% и с 0,0002 [0,0001; 0,0008]•109 до 0,0007 [0,0004; 0,002]•109; умеренное снижение процентного и абсолютного содержания FoxP3+ICOS+ клеток – с 5,3 [2,1; 11,3] до 4,07 [1,6; 6,6]% и с 0,002 [0,001-0,006]•109 до 0,0015 [0,0006-0,003]•109 (p<0,05 во всех случаях).

Заключение. Применение МТ при раннем РА сопровождается увеличением пропорции и числа Трег с высоким уровнем маркеров активации, что может свидетельствовать об их повышенной супрессорной активности, более выраженной среди пациентов, достигших ремиссии/низкой активности заболевания на фоне лечения.

Об авторах

А. С. Авдеева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А



Ю. П. Рубцов
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной медицины факультета фундаментальной медицины

119192 Москва, Ломоносовский проспект, 31, корп. 5



Т. В. Попкова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522 Москва, Каширское шоссе, 34А


Д. Т. Дыйканов
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Россия

кафедра биохимии и молекулярной медицины факультета фундаментальной медицины

119192 Москва, Ломоносовский проспект, 31, корп. 5



Е. Л. Насонов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Россия

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

кафедра ревматологии Института профессионального образования

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2



Список литературы

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР- Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290-331].

2. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6. doi: 10.1002/art.20018

3. Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies precede the onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:780-3. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204154

4. Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J, et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383-91. doi: 10.1002/art.27186

5. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Ann Rev Immunol. 2004;22:531-62. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122

6. Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, et al. Human FoxP3+regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011;10:744-55. doi: 10.1016/j.autrev. 2011.05.004

7. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите. Научно- практическая ревматология. 2014;52(4):430-7 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Rubtsov YP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):430-37. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-430-437

8. Rudensky AY. Regulatory T cells and FoxP3. Immunol Rev. 2011;241:260-8. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x

9. Cao D, van Vollenhoven R, Klareskog L, et al. CD25+CD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2004;6:R335-46. doi: 10.1186/ar1192

10. Jiao Z, Wang W, Jia R, et al. Accumulation of FoxP3- expressing CD4+CD25+ T cells with distinct chemokine receptors in synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007;36:428-33. doi: 10.1080/03009740701482800

11. Sempere-Ortells JM, Perez-Garcia V, Marin-Alberca G, et al. Quantification and phenotype of regulatory T cells in rheumatoid arthritis according to disease activity Score-28. Autoimmunity.2009;42:636-45. doi: 10.3109/08916930903061491

12. Kawashiri S-Y, Kawakami A, Okada A, et al. CD4+CD25(high)CD127(low/-) Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38:2517-21. doi: 10.3899/jrheum.110283

13. Van Amelsfort JMR, Jacobs KMG, Bijlsma JWJ, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum. 2004;50:2775-85. doi: 10.1002/art.20499

14. Han GM, O’Neil-Andersen NJ, Zurier RB, Lawrence DA. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008;253:92-101. doi: 10.1016/j.cellimm.2008.05.007

15. Cao D, Malmstrom V, Baecher-Allan C, et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells fromthe target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003;33:215-23. doi: 10.1002/immu.200390024

16. Mottonen M, Heikkinen J, Mustonen L, et al. CD4+ CD25+T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin Exper Immunol. 2005;140:360-7. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02754.x

17. Liu M-F, Wang C-R, Fung L-L, et al. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Scand J Immunol. 2005;62:312-7. doi: 10.1111/j.1365-3083.2005.01656.x

18. Авдеева АС, Рубцов ЮП, Попкова ТВ и др. Особенности фенотипа Т-регуляторных клеток при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):660-6 [Avdeeva AS, Rubtsov YP, Popkova TV, et al. Phenotypic features of T regulatory cells in early rheumatoid arthritis. Nauchno- Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):660-6 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-660-666

19. Yu X, Wang C, Luo J, et al. Combination with methotrexate and cyclophosphamide attenuated maturation of dendritic cells: inducing Treg skewing and Th17 suppression in vivo. Clin Develop Immunol. 2013;Article ID 238035:12 p.

20. Guggino G, Giardina A, Ferrante A, et al. The in vitro addition of methotrexate and/or methylprednisolone determines peripheral reduction in Th17 and expansion of conventional Treg and of IL-10 producing Th17 lymphocytes in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2015;35:171-5. doi: 10.1007/s00296-014-3030-2

21. Pericolini E, Gabrielli E, Alunno A, et al. Functional improvement of regulatory T cells from rheumatoid arthritis subjects induced by capsular polysaccharide glucuronoxylomannogalactan. PLoS ONE. 2014;9:Article ID e111163.

22. Li Y, Jiang L, Zhang S, et al. Methotrexate attenuates the Th17/IL-17 levels in peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals and RA patients. Rheumatol Int. 2012;32:2415-22. doi: 10.1007/s00296-011-1867-1

23. Oh JS, Kim Y-G, Lee SG, et al. Theeffect of various diseasemodifying anti-rheumatic drugs on the suppressive function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Rheumatol Int. 2013;33:381-8. doi: 10.1007/s00296-012-2365-9

24. Peres R, Liew F, Talbot J, et al. Low expression of CD39 on regulatory T cells as a biomarker for resistance to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. PNAS. 2015;122:2509-14. doi: 10.1073/pnas.1424792112

25. Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Regulatory T cell function in rheumatoid arthritis is compromised by CTLA-4 promoter methylation resulting in a failure to activate the IDO pathway. Arthritis Rheum. 2014;66:2344-54. doi: 10.1002/art.38715

26. Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethelation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:1182-92. doi: 10.1002/art.39031

27. Kennedy A, Schmiudt EM, Cribbs AP, et al. A novel upstream enhancer of FOXP3, sensitive to methylation-induced silencing, exhibit dysregulatrd methylation in rheumatoid arthritis T reg cells. Eur J Immunol. 2014;44:2668-78. doi: 10.1002/eji.201444453

28. Van Nies JA, Gaujoux-Viala C, Tsonaka R, et al. When does the therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis close? A study in two early RA cohorts. Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 2. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.5266

29. Cronstein BN. Low-dose methotrexate: A mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev. 2005;57(2):163-72. doi: 10.1124/pr.57.2.3

30. Cronstein BN, Eberle MA, Gruber HE, Levin RI. Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(6):2441-5. doi: 10.1073/pnas.88.6.2441

31. Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med. 2007;204(6):1257-65. doi: 10.1084/jem.20062512

32. Montesinos MC, Yap JS, Desai A, et al. Reversal of the antiinflammatory effects of methotrexate by the nonselective adenosine receptor antagonists theophylline and caffeine: Evidence that the antiinflammatory effects of methotrexate are mediated via multiple adenosine receptors in rat adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(3):656-63. doi: 10.1002/1529-0131(200003)43:3<656::AID-ANR23>3.0.CO;2-H

33. Nesher G, Mates M, Zevin S. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(2):571-2. doi: 10.1002/art.10766

34. Montesinos MC, Takedachi M, Thompson LF, et al. The antiinflammatory mechanism of methotrexate depends on extracellular conversion of adenine nucleotides to adenosine by ecto-5’- nucleotidase: findings in a study of ecto-5’-nucleotidase genedeficient mice. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1440-5. doi: 10.1002/art.22643

35. Sitkovsky MV, Ohta A. The ‘danger’ sensors that STOP the immune response: The A2 adenosine receptors? Trends Immunol. 2005;26(6):299-304. doi: 10.1016/j.it.2005.04.004

36. Hasko G, Linden J, Cronstein B, Pacher P. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(9):759-70. doi: 10.1038/nrd2638

37. Hasko G, Cronstein BN. Adenosine: An endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol. 2004; 25(1):33-9. doi: 10.1016/j.it.2003.11.003

38. Carregaro V, Sa-Nunes A, Cunha TM, et al. Nucleosides from Phlebotomus papatasi salivary gland ameliorate murine collagen- induced arthritis by impairing dendritic cell functions. J Immunol. 2011;187(8):4347-59. doi: 10.4049/jimmunol.1003404

39. Li L, Huang L, Ye H, et al. Dendritic cells tolerized with adenosine A2AR agonist attenuate acute kidney injury. J Clin Invest.2012;122(11):3931-42. doi: 10.1172/JCI63170


Для цитирования:


Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Попкова Т.В., Дыйканов Д.Т., Насонов Е.Л. Динамика уровня FoxP3+ регуляторных Т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):360-367. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-360-367

For citation:


Avdeeva A.S., Rubtsov Y.P., Popkova T.V., Dyikanov D.T., Nasonov E.L. CHANGES IN THE LEVEL OF FoxP3+ REGULATORY T LYMPHOCYTES IN PATIENTS WITH EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS DURING METHOTREXATE THERAPY. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):360-367. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-360-367

Просмотров: 184


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)