Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Феномен нейтропении на фоне терапии тоцилизумабом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-662-667

Полный текст:

Аннотация

Тоцилизумаб (ТЦЗ) – один из генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), наиболее часто используемых в лечении ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), особенно его системного варианта. Развитие нейтропении, ассоциированное с применением ТЦЗ и обусловленное его механизмом действия, требует детального изучения. На основе анализа собственных результатов и сопоставления их с данными литературы в статье анализируются аспекты развития нейтропении на фоне терапии ТЦЗ. Цель исследования – провести анализ всех случаев нейтропении на фоне применения ТЦЗ при полиартикулярном (пЮИА) и системном (сЮИА) вариантах заболевания. Материал и методы. В открытое проспективное исследование включены 27 пациентов с пЮИА и 83 – с сЮИА, резистентных к предшествующей стандартной терапии. Длительность лечения составила от 4 до 84 мес (медиана – 22 мес для пЮИА, 34 мес – для сЮИА). Изучались частота и сроки развития нейтропении, связь с инфекцией и сопутствующей/предшествующей терапией. Результаты и обсуждение. Продолжают лечение 22 и 62 пациента с пЮИА и сЮИА соответственно, медиана продолжительности терапии – 27,4 [9; 72] мес. У 7 пациентов с пЮИА и 21 – с сЮИА ТЦЗ был отменен: из- за серьезных неблагоприятных реакций (n=2 и n=11 соответственно), по организационным причинам (n=5 и n=7); при cЮИА у двух пациентов терапия была прекращена в связи со стойкой ремиссией, у одного – в связи с развитием вторичной неэффективности. По крайней мере один эпизод нейтропении отмечался у 63% пациентов с пЮИА и 48,2% с сЮИА, из них нейтропения 1-й степени зарегистрирована у 5 и 15 больных соответственно, 2-й степени – у 6 и 15, 3-й степени – у 4 и 10, и 4-й степени – у двух пациентов с пЮИА. При пЮИА нейтропения чаще наблюдалась в первые месяцы терапии, при сЮИА – при достижении неактивного статуса болезни. У 5 пациентов с сЮИА зафиксирована нейтропения как проявление синдрома активации макрофагов (САМ), связи с инфузиями ТЦЗ не выявлено. Нейтропения не ассоциировалась с увеличением частоты инфекций. Использование метотрексата не было достоверно связано с низким уровнем нейтрофилов, тогда как более ранний возраст ассоциировался со степенью и частотой нейтропении. Все случаи нейтропении зафиксированы у пациентов с уровнем терапевтического ответа >50% согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACRpedi). Полученные данные свидетельствуют о различных механизмах и сроках развития нейтропении на фоне терапии ТЦЗ при ЮИА: 1) «доброкачественная», транзиторная нейтропения – предиктор высокой эффективности терапии, развивается прежде всего в первые несколько дней после инфузии; 2) нейтропения как явление «избыточности» терапии (более резистентная) развивается чаще в неактивной фазе болезни; 3) нейтропения как компонент САМ, которая связана с другими маркерами САМ. Не выявлено связи нейтропении с повышенным риском инфекций. Пациенты, получающие терапию ТЦЗ, требуют тщательного клинико-лабораторного мониторинга, в том числе с учетом риска нейтропении, и последующей индивидуальной коррекции терапии при ее выявлении.

 

Об авторах

М. И. Каледа
ФГБНУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия


И. П. Никишина
ФГБНУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия


А. Н. Шаповаленко
ФГБНУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия


О. М. Костарева
ФГБНУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия


Е. С. Федоров
ФГБНУ «Научно- исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия


Список литературы

1. Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC, et al. Blocking the effects of interleukin-6 in rheumatoid arthritis and other inflammatory rheumatic diseases: systematic literature review and meta-analysis informing a consensus statement. Ann Rheum Dis. 2013;72(4):583-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202470

2. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):987-97. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60453-5

3. De Benedetti F, Brunner HI, Ruperto N, et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. New Engl J Med. 2012;367(25):2385-95. doi: 10.1056/NEJMoa1112802

4. Brunner HI, Ruperto N, Zuber Z, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1110-7.

5. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205351

6. Каледа МИ, Никишина ИП. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у детей с системным вариантом ювенильного артрита в клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):204-13 [Kaleda MI, Nikishina IP. Efficacy and safety of tocilizumab in children with systemic juvenile arthritis in clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(2):204-13 (In Russ.)] doi: 10.14412/1995-4484-2015-204-213

7. Костик ММ, Чикова ИА, Исупова ЕА и др. Применение тоцилизумаба у 40 пациентов с полиартикулярным вариантом ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного исследования. Вопросы современной педиатрии. 2017;16(2):148-55 [Kostik MM, Chikova IA, Isupova EA, et al. The use of tocilizumab in 40 patients with a polyarticular variant of juvenile idiopathic arthritis: the results of a retrospective study. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. 2017;16(2):148-55 (In Russ.)].

8. RoActemra 20 mg/ml concentrate for solution for infusion [prescribing information]. Welwyn Garden City, UK: Roche Registration Ltd; 2014.

9. Gibiansky L, Frey N. Linking interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab and its hematological effects using a modeling approach. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2012 Feb;39(1):5-16. doi: 10.1007/s10928-011-9227-z. Epub 2011 Nov19.

10. Suwa T, Hogg JC, English D, van Eeden SF. Interleukin-6 induces demargination of intravascular neutrophils and shortens their transit in marrow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000 Dec;279(6):H2954-60. PubMed PMID: 11087252.

11. Wright HL, Cross AL, Edwards SW, Moots RJ. Effects of IL-6 and IL-6 blockade on neutrophil function in vitro and in vivo. Rheumatology (Oxford). 2014 Jul;53(7):1321-31.

12. doi: 10.1093/rheumatology/keu035. Epub 2014 Mar 7.

13. Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Blockade of interleukin 6 signaling induces marked neutropenia in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2009 Feb;36(2):459-60.

14. doi: 10.3899/jrheum.080930

15. Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, et al. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthr Res Ther. 2011;13(5):R141. doi: 10.1186/ar3455

16. De Benedetti F, Ruperto N, Baildam E, et al. A14: Neutropenia with tocilizumab treatment is not associated with increased infection risk in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2014;66:23-24. doi: 10.1002/art.38422

17. De Benedetti F, Rubio-Perez N, Salazar CD, et al. A45: Neutropenia with tocilizumab treatment is not associated with increased infection risk in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2014;66:S67-8. doi: 10.1002/art.38461

18. Yokota S, Imagawa T, Mori M, et al. Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan. J Rheumatol. 2014;41(4):759-67. doi: 10.3899/jrheum.130690

19. Imagawa T, Yokota S, Mori M, et al. Safety and efficacy of tocilizumab, polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):109-15. doi: 10.1007/s10165-011-0481-0. Epub 2011 Jun 12.

20. Валиева СИ. Новые технологии в лечении системного ювенильного идиопатического артрита. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. Москва; 2014. 48 с. [Valieva SI. Novye tekhnologii v lechenii sistemnogo yuvenil'nogo idiopaticheskogo artrita. Avtoref. diss. … dokt. med. nauk [New technologies in the treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Author’s abstract. diss. ... Doct. med. science]. Moscow; 2014. 48 p.].

21. Shovman O, Shoenfeld Y, Langevitz P. Tocilizumab-induced neutropenia in rheumatoid arthritis patients with previous history of neutropenia: case series and review of literature. Immunol Res. 2015 Feb;61(1-2):164-8. doi: 10.1007/s12026- 014-8590-4

22. Каледа МИ, Никишина ИП. Тоцилизумаб в лечении детей

23. с системным вариантом ювенильного артрита: анализ факторов, влияющих на эффективность терапии в долгосрочном периоде. Вопросы современной педиатрии. 2015;(2):236-46 [Kaleda MI, Nikishina IP. Tocilizumab in the treatment of children with a systemic version of juvenile arthritis: an analysis of factors affecting the effectiveness of therapy in the long-term. Voprosy Sovremennoi Pediatrii. 2015;(2):236-46 (In Russ.)].

24. Kostik MM, Dubko MF, Masalova VV, et al. Successful treatment with tocilizumab every 4 weeks of a low disease activity group who achieve a drug-free remission in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015;13:4 doi: 10.1186/1546-0096-13-4

25. Агеенкова ЭВ, редактор. Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими

26. и онкологическими заболеваниями. Москва: Медпрактика-М; 2009 [Ageenkova EV, editor. Standarty okazaniya spetsializirovannoi pomoshchi detyam i podrostkam s gematologicheskimi i onkologicheskimi zabolevaniyami [Standards for the provision of specialized care for children and adolescents with hematological and oncological diseases]. Moscow: Medpraktika-M; 2009].

27. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al. Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Brit J Haematol. 2010;150(2):196-9. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08216.x

28. Kessler E, Vora S, Verbsky J. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome. Pediatr Rheum Online J. 2012;10(1):30. doi: 10.1186/1546-0096-10-30

29. Ravelli A, Schneider R, Weitzman S, et al. Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab. Arthritis Rheum. 2014;66 Suppl 11:83-4. doi: 10.1002/art.38472

30. Shimizu M, Nakagishi Y, Kasai K, et al. Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6. Cytokine. 2012;58:287-94. doi: 10.1016/j.cyto.2012.02.006


Для цитирования:


Каледа М.И., Никишина И.П., Шаповаленко А.Н., Костарева О.М., Федоров Е.С. Феномен нейтропении на фоне терапии тоцилизумабом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):662-667. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-662-667

For citation:


Kaleda M.I., Nikishina I.P., Shapovalenko A.N., Kostareva O.M., Fedorov E.S. THE PHENOMENON OF NEUTROPENIA DURING TOCILIZUMAB THERAPY IN PATIENTS WITH JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS. Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):662-667. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-662-667

Просмотров: 163


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)