Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Функциональные нарушения макрофагов при ревматоидном артрите и атеросклерозе

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-486-493

Полный текст:

Аннотация

Одна из актуальных и развивающихся проблем современной медицинской науки – поражение сердечно-сосудистой системы, обусловленное атеросклеротическим поражением сосудов, у больных с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). Ревматоидный артрит (РА) – заболевание с известно высоким кардиоваскулярным риском. Установлено, что основная причина высокой преждевременной смертности при РА связана с сердечно-сосудистыми осложнениями, обусловленными ускоренным прогрессированием атеросклероза. Распространенность субклинических и клинических проявлений атеросклероза при РА составляет 35–59%. Наиболее часто ССО развиваются у больных РА с низким или умеренным кардиоваскулярным риском, но с высокой клинико-иммунологической активностью болезни. Привлекает внимание схожесть механизмов иммунопатогенеза классических РЗ и хронического low-grade воспаления при атеросклерозе. По современным представлениям, хроническое воспаление, развитие которого связывают с неконтролируемой активацией как врожденного, так и приобретенного иммунитета, играет фундаментальную роль на всех стадиях аутоиммунных РЗ и атеросклеротического процесса. Среди многочисленных «иммунных» клеток и медиаторов, участвующих в иммунопатогенезе как РА, так и атеросклероза, важное место занимают моноциты-макрофаги и цитокины, продуцируемые ими. Дисбаланс между M1- и M2-фенотипами макрофагов рассматривается в качестве одной из причин развития РА. Определена важная роль М1-макрофагов, продуцирующих два основных «провоспалительных» цитокина – интерлейкин 6 (ИЛ6) и ИЛ23, – в поддержании ревматоидного воспаления. Проводятся поиски возможных механизмов возникновения дизрегуляции М1/М2-макрофагов при воспалении. Изучение ключевого патогенетического фактора в развитии аутоиммунного и атеросклеротического воспаления – активированных моноцитов-макрофагов – не только углубит знания о патогенезе хронического воспаления, но и позволит расширить представления о патогенетическом и предиктивном значении «клеточных» маркеров и перевести на качественно новый уровень раннюю диагностику атеросклеротического поражения при РА.

Об авторах

Е. В. Герасимова
ФГБНУ «Научноисследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия
зав. лабораторией системных ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, докт. мед. наук


Т. В. Попкова
ФГБНУ «Научноисследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва
Россия
научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, канд. мед. наук


Список литературы

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331

2. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Новикова ДС. Сердечно-сосудистая патология при ревматических заболеваниях. Терапевтический архив. 2016;(5):3-10

3. Agca R, Heslinga SC, van Halm VP, Nurmohamed MT. Atherosclerotic cardiovascular disease in patients with chronic inflammatory joint disorders. Heart. 2016 May 15;102(10):790-5. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307838

4. Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, et al. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2012 Sep;71(9):1524-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200726

5. Van den Hoek J, Boshuizen HC, Roorda LD, et al. Mortality in patients with rheumatoid arthritis: a 15-year prospective cohort study. Rheumatol Int. 2017 Apr;37(4):487-93. doi: 10.1007/s00296-016-3638-5

6. Holmqvist M, Ljung L, Askling J. Acute coronary syndrome in new-onset rheumatoid arthritis: a population-based nationwide cohort study of time trends in risks and excess risks. Ann Rheum Dis. 2017 Oct;76(10):1642-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-211066

7. Zhang Y, Lu N, Peloquin C, et al. Improved survival in rheumatoid arthritis: a general population-based cohort study. Ann Rheum Dis. 2017;76:408-13. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-209058

8. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2005 Feb;52(2):402-11. doi: 10.1002/art.20853

9. Koivuniemi R, Paimela L, Suomalainen R, Leirisalo-Repo M. Cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2013;42(2):131-5. doi: 10.3109/03009742.2012.723747

10. John H, Kitas G, Toms T, Goodson N. Cardiovascular co-morbidity in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009 Feb;23(1):71-82. doi: 10.1016/j.berh.2008.11.007

11. Holmqvist ME, Wedren S, Jacobsson LT, et al. Rapid increase in myocardial infarction risk following diagnosis of rheumatoid arthritis amongst patients diagnosed between 1995 and 2006. J Intern Med. 2010 Dec;268(6):578-85. doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02260.x

12. Goodson N, Marks J, Lunt M, Symmons D. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1595-601. doi: 10.1136/ard.2004.034777

13. Solomon DH, Reed GW, Kremer JM, et al. Disease activity in rheumatoid arthritis and the risk of cardiovascular events. Arthritis Rheum. 2015 Jun;67(6):1449-55. doi: 10.1002/art.39098

14. Mantel А, Holmqvist M, Jernberg T, et al. Rheumatoid arthritis is associated with a more severe presentation of acute coronary syndrome and worse short-term outcome. Eur Heart J. 2015 Dec 21;36(48):3413-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv461

15. Van Doornum S, Bohensky M, Tacey MA, et al. Increased 30-day and 1-year mortality rates and lower coronary revascularisation rates following acute myocardial infarction in patients with autoimmune rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2015 Feb 27;17:38. doi: 10.1186/s13075-015-0552-2

16. Erre GL, Buscetta G, Paliogiannis P, et al. Coronary flow reserve in systemic rheumatic diseases: a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Int. 2018 May 7. doi: 10.1007/s00296-018-4039-8

17. Lopez-Mejias R, Genre F, Corrales A, et al. Investigation of a PON1 gene polymorphism (rs662 polymorphism) as predictor of subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Sep;73(9):1749-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205543

18. Ibrahim I, Humphreys J, Mokhtar I, et al. Association of chemokine CXC ligand 12 gene polymorphism (rs1746048) with cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Ann Rheum Dis. 2015 Nov;74(11):2099-102. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207851

19. Lee YH, Bae SC. Monocyte chemoattractant protein-1 promoter -2518 polymorphism and susceptibility to vasculitis, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis: A meta-analysis. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2016 Mar 20;62(3):65-71.

20. Leonard D, Svenungsson E, Dahlqvist J, et al. Novel gene variants associated with cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018 Mar 7. pii: annrheumdis-2017-212614. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212614

21. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Атеросклероз: перспективы противовоспалительной терапии. Терапевтический архив. 2017;(5):4-12

22. Meyer PW, Anderson R, Ker JA, Ally MT. Rheumatoid arthritis and risk of cardiovascular disease. Cardiovasc J Afr. 2018 Mar 27;29:1-5. doi: 10.5830/CVJA-2018-018

23. Soehnlein O, Lindbom L, Weber C. Mechanisms underlying neutrophil-mediated monocyte recruitment. Blood. 2009;114(21):4613-31. doi: 10.1182/blood-2009-06-221630

24. Stein M, Keshav S, Harris N, Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. J Exp Med. 1992;176:287-92. doi: 10.1084/jem.176.1.287

25. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol. 2003;3:23-35. doi: 10.1038/nri978

26. Hao NB, Lü MH, Fan YH. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumor. Clin Develop Immunol. 2012;2012:948098. doi: 10.1155/2012/948098

27. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kö the K, et al. Mphi1 and Mphi2 can be re-polarized by Th2 or Th1 cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals. Immunobiology. 2006;211(6-8):473-86. doi: 10.1016/j.imbio.2006.05.017

28. Tatano Y, Shimizu T, Tomioka H. Unique macrophages different from M1/M2 macrophages inhibit T cell mitogenesis while upregulating Th17 polarization. Sci Rep. 2014;4:4146. doi: 10.1038/srep04146

29. Mantovani A, Sica A, Sozzani S, et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trend Immunol. 2004;25(12):677-86. doi: 10.1016/j.it.2004.09.015

30. Graff JW, Dickson AM, Clay G, et al. Identifying functional microRNAs in macrophages with polarized phenotypes. J Biol Chem. 2012;286(26):21816-25. doi: 10.1074/jbc.M111.327031

31. Spiller KL, Anfang RR, Spiller KJ. The role of macrophage phenotype in vascularization of tissue engineering scaffolds. Biomaterials 2014;35(15):4477-88. doi:10.1016/j.biomaterials.2014.02.012

32. Kreider T, Anthony RM, Urban JF, Gause WC. Alternatively activated macrophages in helminth infections. Curr Opin Immunol. 2007;19(4):448-53. doi: 10.1016/j.coi.2007.07.002

33. Avdic S, Cao JZ, McSharry BP. Human cytomegalovirus interleukin-10 polarizes monocytes toward a deactivated M2c phenotype to repress host immune responses. J Virol. 2013;87(18):10273-82. doi: 10.1128/JVI.00912-13

34. Zizzo G, Hillard BA, Monestier M, Cohen PL. Efficient clearance of early apoptotic cells by human macrophages requires «M2c» polarization and MerTK induction. J Immunol. 2012;187(7):3508-20. doi: 10.4049/jimmunol.1200662

35. Xiong W, Frasch SC, Thomas SM, et al. Induction of TGF-1 synthesis by macrophages in response to apoptotic cells requires activation of scavenger receptor CD36. PLoS ONE. 2013;8(8):e72772. doi: 10.1371/journal.pone.0072772

36. Sindrilaru A, Peters T, Wieschalka S, et al. An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice. J Clin Invest. 2011;121:985-97. doi: 10.1172/JCI44490

37. Сарбаева НН, Пономарева ЮВ, Милякова МН. Макрофаги: разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами. Гены и клетки. 2016;9(1):9-17

38. Navegantes KC, de Souza Gomes R, Pereira PAT, et al. Immune modulation of some autoimmune diseases: the critical role of macrophages and neutrophils in the innate and adaptive immunity. J Transl Med. 2017 Feb 15;15(1):36. doi: 10.1186/s12967-017-1141-8

39. Bories GFP, Leitinger N. Macrophage metabolism in atherosclerosis. FEBS Lett. 2017 Oct;591(19):3042-60. doi: 10.1002/1873-3468.12786

40. Tabas I, Bornfeldt KE. Macrophage Phenotype and Function in Different Stages of Atherosclerosis. Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):653-67. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306256

41. Kim H. The transcription factor MafB promotes anti-inflammatory M2 polarization and cholesterol efflux in macrophages. Sci Rep. 2017 Aug 8;7(1):7591. doi: 10.1038/s41598-017-07381-8

42. Gong M, Zhuo X, Ma A. STAT6 Upregulation Promotes M2 Macrophage Polarization to Suppress Atherosclerosis. Med Sci Monit Basic Res. 2017 Jun 15;23:240-9. doi: 10.12659/MSMBR.904014

43. Rahman K, Vengrenyuk Y, Ramsey SA, et al. Inflammatory Ly6Chi monocytes and their conversion to M2 macrophages drive atherosclerosis regression. J Clin Invest. 2017 Aug 1;127(8):2904-15. doi: 10.1172/JCI75005

44. Vats D, Mukundan L, Odegaard JI, et al. Oxidative metabolism and PGC-1beta attenuate macrophage-mediated inflammation. Cell Metab. 2006 Jul;4(1):13-24. doi: 10.1016/j.cmet.2006.05.011

45. Stö ger JL, Gijbels MJ, van der Velden S, et al. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis. Atherosclerosis. 2012 Dec;225(2):461-8. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.09.013

46. Udalova IA, Mantovani A, Feldmann M. Macrophage heterogeneity in the context of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Aug;12(8):472-85. doi: 10.1038/nrrheum.2016.91

47. Wang J, Lü H, Liu X, et al. Functional analysis of discoidin domain receptor 2 in synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2002 Nov;19(3):161-8. doi: 10.1006/jaut.2002.0606

48. Kinne RW, Stuhlmü ller B, Burmester GR. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Macrophages. Arthritis Res Ther. 2007;9(6):224. doi: 10.1186/ar2333

49. Brü hl H, Cihak J, Plachy J, et al. Targeting of Gr-1+,CCR2+ monocytes in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2975-85. doi: 10.1002/art.22854

50. Ambarus CA, Noordenbos T, de Hair MJ, et al. Intimal lining layer macrophages but not synovial sublining macrophages display an IL-10 polarized-like phenotype in chronic synovitis Arthritis Res Ther. 2012 Apr 11;14(2):R74. doi: 10.1186/ar3796

51. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol. 2007;7:292-304. doi: 10.1038/nri2062

52. Burmester GR, Stuhlmuller B, Keyszer G, Kinne RW. Mononuclear phagocytes and rheumatoid synovitis. Mastermind or workhorse in arthritis? Arthritis Rheum. 1997;40:5-18.

53. doi: 10.1002/art.1780400104

54. Davignon JL, Hayder M, Baron M, et al. Targeting monocytes/macrophages in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2013 Apr;52(4):590-8.

55. doi: 10.1093/rheumatology/kes304

56. Krasselt M, Baerwald C, Wagner U, Rossol M. CD56+ monocytes have a dysregulated cytokine response to lipopolysaccharide and accumulate in rheumatoid arthritis and immunosenescence. Arthritis Res Ther. 2013 Oct 1;15(5):R139. doi: 10.1186/ar4321

57. Wendling D, Abbas W, Godfrin-Valnet M, et al. Dysregulated serum IL-23 and SIRT1 activity in peripheral blood mononuclear cells of patients with rheumatoid arthritis. PLoS One. 2015 Mar 23;10(3):e0119981. doi: 10.1371/journal.pone.0119981. eCollection 2015.

58. Lu MC, Lai NS, Yin WY, et al. Anti-citrullinated protein antibodies activated ERK1/2 and JNK mitogen-activated protein kinases via binding to surface-expressed citrullinated GRP78 on mononuclear cells. J Clin Immunol. 2013 Apr;33(3):558-66. doi: 10.1007/s10875-012-9841-6

59. Noort AR, Tak PP, Tas SW. Non-canonical NF-B signaling in rheumatoid arthritis: Dr Jekyll and Mr Hyde? Arthritis Res Ther. 2015 Jan 28;17:15. doi: 10.1186/s13075-015-0527-3

60. Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J, et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383-391 doi: 10.1002/art.27186

61. Zhu W, Li X, Fang S, et al. Anti-Citrullinated Protein Antibodies Induce Macrophage Subset Disequilibrium in RA Patients. Inflammation. 2015 Dec;38(6):2067-75. doi: 10.1007/s10753-015-0188-z

62. Alvarado-Vazquez PA, Bernal L, Paige CA, et al. Macrophage-specific nanotechnology-driven CD163 overexpression in human macrophages results in an M2 phenotype under inflammatory conditions. Immunobiology. 2017 Aug;222(8-9):900-12.

63. doi: 10.1016/j.imbio.2017.05.011

64. Roberts CA, Dickinson AK, Taams LS. The Interplay Between Monocytes/Macrophages and CD4(+) T Cell Subsets in Rheumatoid Arthritis. Front Immunol. 2015 Nov 19;6:571. doi: 10.3389/fimmu.2015.00571. eCollection 2015.

65. Fukuda T, Takeda S, Xu R, et al. Sema3A regulates bone-mass accrual through sensory innervations. Nature. 2013 May 23;497(7450):490-3. doi: 10.1038/nature12115

66. Teng Y, Yin Z, Li J, et al. Adenovirus-mediated delivery of Sema3A alleviates rheumatoid arthritis in a serum-transfer induced mouse model. Oncotarget. 2017 Aug 3;8(39):66270-80. doi: 10.18632/oncotarget.19915

67. Dongsheng Z, Zhiguang F, Junfeng J, et al. Cyclophilin A Aggravates Collagen-Induced Arthritis via Promoting Classically Activated Macrophages. Inflammation. 2017 Oct;40(5):1761-72. doi: 10.1007/s10753-017-0619-0

68. Llodra J, Angeli V, Liu J, et al. Emigration of monocyte-derived cells from atherosclerotic lesions characterizes regressive, but not progressive, plaques. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Aug 10;101(32):11779-84. doi: 10.1073/pnas.0403259101

69. Potteaux S, Gautier EL, Hutchison SB, et al. Suppressed mono-cyte recruitment drives macrophage removal from atherosclerotic plaques of Apoe-/- mice during disease regression. J Clin Invest. 2011 May;121(5):2025-36. doi: 10.1172/JCI43802

70. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ. Противовоспалительная терапия атеросклероза – вклад и уроки ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):465-73 doi: 10.14412/1995-4484-2017-465-473

71. Ridker PM, MacFadyen JG, Thuren T, et al; CANTOS Trial Group. Effect of interleukin-1inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 25. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32247-X

72. Tousoulis D, Oikonomou E, Economou EK, et al. Inflammatory cytokines in atherosclerosis: current therapeutic approaches. Eur Heart J. 2016;37:1723-32. doi: 10.1093/eurheartj/ehv759

73. Erhayiem B, Pavitt S, Baxter P, et al. Coronary artery disease evaluation in rheumatoid arthritis (CADERA): study protocol for a randiomized controlled trial. Trials. 2014;15:436.

74. doi: 10.1186/1745-6215-15-436

75. Dinarello CA. An expanding role for interleukin-1 blockade from gout to cancer. Mol Med. 2014;20 Suppl 1:S43-S58. doi: 10.2119/molmed.2014.00232

76. Karasawa T, Takahashi M. Role of NLRP3 Inflammasomes in Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2017 May 1;24(5):443-51. doi: 10.5551/jat.RV17001

77. Fuster JJ, MacLauchlan S, Zuriaga MA, et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017 Feb 24;355(6327):842-7. doi: 10.1126/science.aag1381. Epub 2017 Jan 19.

78. Busque L, Patel JP, Figueroa ME, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat Genet. 2012 Nov;44(11):1179-81. doi: 10.1038/ng.2413

79. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98. doi: 10.1056/NEJMoa1408617

80. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):111-21. doi: 10.1056/NEJMoa1701719

81. Попкова ТВ, Герасимова ЕВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Метотрексат и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2012;50(6):70-9 doi: 10.14412/1995-4484-2012-1297

82. Reiss AB, Carsons SE, Anwar K, et al. Atheroprotective effects of methotrexate on reverse cholesterol transport proteins and foam cell transformation in human THP-1 monocyte/macrophages. Arthritis Rheum. 2008;58(12):3675-83. doi: 10.1002/art.24040

83. Olsen NJ, Spurlock CF 3rd, Aune TM. Methotrexate induces production of IL-1 and IL-6 in the monocytic cell line U937. Arthritis Res Ther. 2014 Jan 20;16(1):R17. doi: 10.1186/ar4444

84. Wallet MA, Wallet SM, Guiulfo G, et al. IFNgamma primes macrophages for inflammatory activation by high molecular weight hyaluronan. Cell Immunol. 2010;262:84-8. doi:10.1016/j.cellimm.2010.02.013

85. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79. doi: 10.1016/j.pharmthera.2007.10.001

86. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1993;36:1681-90. doi: 10.1002/art.1780361206

87. Ye L, Wen Z, Li Y, et al. Interleukin-10 attenuation of collagen-induced arthritis is associated with suppression of interleukin-17 and retinoid-related orphan receptor et production in macrophages and repression of classically activated macrophages. Arthritis Res Ther. 2014 Apr 16;16(2):R96. doi: 10.1186/ar4544

88. Mauri C, Gray D, Mushtaq N, Londei M. Prevention of arthritis by interleukin 10-producing B cells. J Exp Med. 2003 Feb 17;197(4):489-501. doi: 10.1084/jem.20021293


Для цитирования:


Герасимова Е.В., Попкова Т.В. Функциональные нарушения макрофагов при ревматоидном артрите и атеросклерозе. Научно-практическая ревматология. 2018;56(4):486-493. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-486-493

For citation:


Gerasimova E.V., Popkova T.V. MACROPHAGE FUNCTIONAL DISORDERS IN RHEUMATOID ARTHRITIS AND ATHEROSCLEROSIS. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(4):486-493. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-486-493

Просмотров: 182


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)