Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Субпопуляции В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом и влияние на них ингибитора рецепторов интерлейкина 6

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-731-738

Полный текст:

Аннотация

При хорошо изученной клинической эффективности и безопасности данные о влиянии терапевтического ингибирования интерлейкина 6 (ИЛ6) на В-клетки малочисленны и противоречивы. Предварительные сообщения показали, что функция В-клеток и гуморальный иммунный ответ могут быть модулированы под влиянием ингибитора рецепторов ИЛ6.
Цель исследования – оценить влияние 12-месячной терапии тоцилизумабом (TЦЗ) на фенотип B-клеток и экспрессию генов при РА и проанализировать связь между субпопуляциями B-клеток и активностью РA.
Материал и методы. Обследовано 24 пациента с РА (20 женщин и 4 мужчины); медиана возраста составила 55 [49; 64] лет; продолжительности болезни – 72 [24; 108] мес; DAS28 – 5,8 [5,3; 6,3]; все больные были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ), 87% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Пациенты получали ТЦЗ из расчета 8 мг/кг каждые 4 нед. После 12 мес лечения согласно критериям эффективности EULAR (DAS28) хороший эффект был достигнут у 54%, удовлетворительный – у 46% больных РА. Контрольная группа состояла из 29 добровольцев (21 женщина и 8 мужчин; медиана возраста – 58,5 [53,0; 62,0] года). Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводили при включении в исследование и через 12 мес. Абсолютное и относительное количество CD19+B-лимфоцитов, B- клеток памяти (CD19+CD27+), непереключенных (CD19+IgD+CD27+) и переключенных (CD19+IgD-CD27+) В-клеток памяти, наивных (CD19+IgD+CD27-), двойных негативных (CD19+IgD-CD27-), транзиторных (CD19+IgD+CD10+CD38++CD27) B-клеток, плазмоцитов (CD19+СD38+) и плазмобластов (CD19+СD38+++IgD-CD27+CD20-) определялось методом многоцветной проточной цитофлуорометрии.
Результаты и обсуждение. У больных РА относительное и абсолютное количество B-клеток памяти (CD19+CD27+) (1,3 [0,9; 1,7]%, 0015 [0,001; 0,003]•109/л), переключенных В-клеток памяти (CD19+IgDCD27+) (6,8 [3,6; 11,6]%, 0,01 [0,005; 0,02]•109/л) и абсолютное число транзиторных В-клеток (CD19+CD38++CD10+IgD+CD27-) (0,00009 [0; 0,00028]•109/л) оказалось ниже, чем у доноров: 2,2 [1,1; 3,0]%, 0,003 [0,001; 0,007]•109/л; 12,8 [9,3; 17,0]%, 0,02 [0,01; 0,04]•109/л; 0,0001 [0; 0,0003]•109/л соответственно (p<0,05 для всех случаев). Через 12 мес после начала терапии ТЦЗ определялось снижение относительного и абсолютного количества плазмобластов (CD19+СD38+++CD27+IgD-CD20-) с 0,15 [0,1; 0,3] до 0,1 [0,01; 0,1]% и с 0,0003 [0,00007; 0,004]•109/л до 0,0001 [0; 0,0003]•109/л соответственно (p<0,05). При этом относительное и абсолютное количество B-клеток памяти (CD19+CD27+) и переключенных клеток памяти (CD19+CD27+IgD-) у пациентов с РА оставалось ниже, чем у доноров: 1,0 [0,7; 1,2] и 2,2 [1,1; 3,0]%; 0,001 [0,006; 0,003]•109/л и 0,003 [0,001; 0,007]•109/л; 3,1 [1,1; 4,2] и 12,8 [9,3; 17,0]%; 0,003 [0,002; 0,006]•109/л и 0,02 [0,01; 0,04]•109/л соответственно (p<0,05 для всех случаев). Численность других субпопуляций В-лимфоцитов через 12 мес существенно не изменилась. У больных РА при включении в исследование были выявлены корреляции между абсолютным количеством B-клеток памяти (CD19+CD27+) и уровнем С-реактивного белка (r=0,50; p<0,05); абсолютным количеством плазмобластов (CD19+СD38+++CD27+IgD-CD20-) и содержанием РФ (r=0,41 и r=0,52; p<0,05). Корреляций субтипов В-клеток с клинико-лабораторными показателями через 12 мес после назначения ТЦЗ не отмечалось.
Заключение. Иммунофенотипирование субтипов В-лимфоцитов периферической крови показало уменьшение относительного и абсолютного количества B-клеток памяти (CD19+CD27+) и переключенных B-клеток памяти (CD19+CD27+IgD-) у больных РА по сравнению со здоровыми донорами. Выявленные корреляции между числом В-клеток памяти, плазмобластов и значениями лабораторных показателей у больных с высокой активностью РА могут свидетельствовать об участии В-лимфоцитов в патогенезе РА. Наблюдалось снижение уровня плазмобластов после 12 мес терапии ТЦЗ.

Об авторах

E. В. Герасимова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».
Россия

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А.



Т. В. Попкова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».
Россия
115522 Москва, Каширское шоссе, 34А.


А. П. Алексанкин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».
Россия
115522 Москва, Каширское шоссе, 34А.


А. В. Мартынова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».
Россия
115522 Москва, Каширское шоссе, 34А.


Е. Л. Насонов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), кафедра ревматологии Института профессионального образования.
Россия

115522 Москва, Каширское шоссе, 34А.

119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2.



Список литературы

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-94 [Nasonov EL. Рroblems of rheumatoid arthritis immunopathology: evolution of the disease. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):277-94 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-277-294

2. Leslie D, Lipsky P, Notkins AL. Autoantibodies as predictors of disease. J Clin Invest. 2001;108:1417-22. doi: 10.1172/JCI14452

3. Leandro M. B cells and rheumatoid factors in autoimmunity. Int J Rheum Dis. 2015;18:379-81. doi: 10.1111/1756-185X.12690

4. Lino AC, Dorner T, Bar-Or A, Fillatreau S. Cytokine-producing B cells: a translational view on their roles in human and mouse autoimmune diseases. Immunol Rev. 2016;269:130-44. doi: 10.1111/imr.12374

5. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

6. Scott LJ. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017 Nov;77(17):1865-79. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7

7. Yeo L, Toellner KM, Salmon M, et al. Cytokine mRNA profiling identifies B cells as a major source of RANKL in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):2022-8. doi: 10.1136/ard.2011.153312

8. Mihara M, Hashizume M, Yoshida H, et al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2012 Feb;122(4):143-59. doi: 10.1042/CS20110340

9. Burmester GR, Feist E, Dö rner T. Emerging cell and cytokine targets in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014 Feb;10(2):77-88. doi: 10.1038/nrrheum.2013.168

10. Roll P, Muhammad K, Schumann M, et al. In vivo effects of the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B cell compartment. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1255-64. doi: 10.1002/art.30242

11. Moura RA, Quaresma C, Vieira AR, et al. B-cell phenotype and IgD-CD27- memory B cells are affected by TNF-inhibitors and tocilizumab treatment in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2017 Sep 8;12(9):e0182927. doi: 10.1371/journal.pone.0182927

12. Lubbers J, Vosslamber S, van de Stadt LA, et al. B cell signature contributes to the prediction of RA development in patients with arthralgia. Ann Rheum Dis. 2015;74:1786-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207324

13. Van Baarsen LGM, de Hair MJH, Ramwadhdoebe TH, et al. The cellular composition of lymph nodes in the earliest phase of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72:1420-4. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202990

14. Amara K, Steen J, Murray F, et al. Monoclonal IgG antibodies generated from joint-derived B cells of RA patients have a strong bias toward citrullinated autoantigen recognition. J Exp Med. 2013;210:445-55. doi: 10.1084/jem.20121486

15. Li S, Yu Y, Yue Y, et al. Autoantibodies from single circulating plasmablasts react with citrullinated antigens and Porphyromonas gingivalis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2016;68:614-26. doi: 10.1002/art.39455

16. Muhammad K, Roll P, Einsele H, et al. Delayed acquisition of somatic hypermutations in repopulated IGD+CD27+ memory B cell receptors after rituximab treatment. Arthritis Rheum. 2009;60:2284-93. doi: 10.1002/art.24722

17. Adlowitz DG, Barnard J, Biear J, et al. Expansion of Activated Peripheral Blood Memory B Cells in Rheumatoid Arthritis, Impact of B Cell Depletion Therapy, and Biomarkers of Response. PLoS One. 2015 Jun 5;10(6):e0128269. doi: 10.1371/journal.pone.0128269

18. Fekete A, Soos L, Szekanecz Z, et al. Disturbances in B- and T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis: suggested relationships with antigen-driven immune responses. J Autoimmun. 2007;29:154-63. doi: 10.1016/j.jaut.2007.07.002

19. Moura RA, Graca L, Fonseca JE. To B or not to B the conductor of rheumatoid arthritis orchestra. Clin Rev Allergy Immunol. 2012 Dec;43(3):281-91. doi: 10.1007/s12016-012-8318-y

20. Супоницкая ЕВ, Алексанкин АП, Александрова ЕН и др. Определение субпопуляций В-лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у здоровых лиц и больных ревматическими заболеваниями. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(6):30-33 [Suponitskaya EV, Aleksankin AP, Alexandrova EN, et al. Characterization of peripheral blood b-cell subset in patients with systemic lupus erythematosus. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(6):30-3 (In Russ.)].

21. Nakayamada S, Kubo S, Yoshikawa M, et al. Differential effects of biological DMARDs on peripheral immune cell phenotypes in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1;57(1):164-74. doi: 10.1093/rheumatology/kex012

22. Lü bbers J, van Beers-Tas MH, Vosslamber S, et al. Changes in peripheral blood lymphocyte subsets during arthritis development in arthralgia patients. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):205. doi: 10.1186/s13075-016-1102-2

23. Moura RA, Weinmann P, Pereira PA, et al. Alterations on peripheral blood B-cell subpopulations in very early arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2010;49:1082-92. doi: 10.1093/rheumatology/keq029

24. Mahmood Z, Muhammad K, Schmalzing M, et al. CD27-IgDmemory B cells are modulated by in vivo interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015 Mar 14;17:61. doi: 10.1186/s13075-015-0580-y

25. Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum. 2010;62:542-52. doi: 10.1002/art.27221

26. Меснянкина АА, Соловьев СК, Александрова ЕН и др. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими препаратами. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):252-60 [Mesnyankina AA, Solovyev SK, Aleksandrova EN, et al. The time course of changes in B lymphocyte subpopulations in patients with systemic lupus erythematosus during therapy with biological agents. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):252-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-252-260

27. Marie-Cardine A, Divay F, Dutot I, et al. Transitional B cells in humans: characterization and insight from B lymphocyte reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation. Clin Immunol. 2008;127:14-25. doi: 10.1016/j.clim.2007.11.013

28. Fonseca JE, Santos MJ, Canhao H, Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev. 2009;8:538-42. doi: 10.1016/j.autrev.2009.01.012

29. Jourdan M, Cren M, Robert N, et al. IL-6 supports the generation of human long-lived plasma cells in combination with either APRIL or stromal cell-soluble factors. Leukemia. 2014 Aug;28(8):1647-56. doi: 10.1038/leu.2014.61

30. Muhammad K, Roll P, Seibold T, et al. Impact of IL-6 receptor inhibition on human memory B cells in vivo: impaired somatic hypermutation in preswitch memory B cells and modulation of mutational targeting in memory B cells. Ann Rheum Dis. 2011;70:1507-10. doi: 10.1136/ard.2010.141325

31. Kikuchi J, Hashizume M, Kaneko Y, et al. Peripheral blood CD4(+)CD25(+)CD127(low) regulatory T cells are significantly increased by tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis: increase in regulatory T cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther. 2015 Jan 21;17:10. doi: 10.1186/s13075-015-0526-4

32. Fleischer S, Ries S, Shen P, et al. Anti-interleukin-6 signalling therapy rebalances the disrupted cytokine production of B cells from patients with active rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2018 Jan;48(1):194-203. doi: 10.1002/eji.201747191

33. Alivernini S, Kurowska-Stolarska M, Tolusso B, et al. MicroRNA-155 influences B-cell function through PU.1 in rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2016 Sep 27;7:12970. doi: 10.1038/ncomms12970

34. Wu Y, El Shikh ME, El Sayed RM, et al. IL-6 produced by immune complex-activated follicular dendritic cells promotes germinal center reactions, IgG responses and somatic hypermutation. Int Immunol. 2009;21:745-56. doi: 10.1093/intimm/dxp041


Для цитирования:


Герасимова E.В., Попкова Т.В., Алексанкин А.П., Мартынова А.В., Насонов Е.Л. Субпопуляции В-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом и влияние на них ингибитора рецепторов интерлейкина 6. Научно-практическая ревматология. 2018;56(6):731-738. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-731-738

For citation:


Gerasimova E.V., Popkova T.V., Aleksankin A.P., Martynova A.V., Nasonov E.L. B-lymphocyte subpopulations in patients with rheumatoid arthritis and the effect of an interleukin-6 receptor inhibitor on them.. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(6):731-738. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-731-738

Просмотров: 68


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)