Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Эффективность и безопасность сарилумаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом и неадекватным эффектом монотерапии метотрексатом (результаты исследования III фазы по протоколу MOBILITY)

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-142-148

Полный текст:

Аннотация

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность лечения ревматоидного артрита (РА) моноклональными антителами к рецепторам интерлейкина 6 (ИЛ6Р) – сарилумабом (САР) в комбинации с метотрексатом (МТ).

Материал и методы. В исследование были включены взрослые пациенты со среднетяжелым или тяжелым течением РА и неадекватным эффектом монотерапии МТ. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 на подгруппы, получавшие САР (в дозах 150 и 200 мг) или плацебо (ПЛ) каждые 2 нед в сочетании с еженедельным приемом МТ в течение 52 нед. Первичные конечные точки исследования включали достижение ACR20 на 24-й неделе, изменение индекса HAQ-DI на 16-й неделе и динамику рентгенологического прогрессирования деструкции суставов (modified total Sharp score – mTSS) на 52-й неделе.

Результаты и обсуждение. В целом исходные характеристики пациентов были схожими во всех группах. Для всех трех первичных конечных точек в группах пациентов, получавших САР 150 и 200 мг, выявлено статистически достоверное улучшение по сравнению с группой ПЛ. Ответ ACR20 через 24 нед составил 53,6% (р<0,0005), 65,9 и 19,6% соответственно (р<0,0001), среднее изменение HAQ-DI на 16-й неделе составило 20,53; 20,55 и 20,29 соответственно (р<0,0001); среднее изменение mTSS на 52-й неделе составило 0,49; 0,11 и 2,30 соответственно (р<0,0001).

Заключение. Обе дозы САР (150 и 200 мг каждые 2 нед) в комбинации с МТ продемонстрировали устойчивую клиническую эффективность у пациентов с РА, что подтверждалось значительным улучшением симптоматических, функциональных и рентгенографических исходов. Терапия САР в целом переносилась хорошо. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в данном исследовании, соответствовали эффектам блокады ИЛ6.

Об авторах

Е. Л. Насонов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А;  

119146, Москва, Большая Пироговская ул., 19, стр. 1.



М. Л. Станислав
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А


Т. А. Раскина
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
650056, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А


Г. В. Куропаткин
ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина»
Россия
443095, Самара, ул. Ташкентская, 159


И. В. Ширинский
ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии», Новосибирск
Россия
630099, Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14


А. П. Ребров
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
Россия
410012, Саратов, ул. Б. Казачья, 112


Н. А. Шостак
ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
Россия
117997, Москва, ул. Островитянова, 1


Б. А. Алиханов
ФГБУ «Центральная клиническая больница Российской академии наук»
Россия

117593, Москва, Литовский бульвар, 1А



Е. Н. Ушакова
СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25»
Россия

190068, Санкт-Петербург, ул. Большая Подъяческая, 30



Р. Г. Камалова
ГБУЗ «Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова», Уфа
Россия

450005, Уфа, ул. Достоевского, 132



С. А. Смакотина
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
650056, Кемерово, ул. Ворошилова, 22А


В. И. Симаненков
СПб ГБУЗ «Городская больница №26»
Россия
196247, Санкт-Петербург, ул. Костюшко, 2


А. С. Повзун
ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»
Россия
192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, 3А


И. И. Захарьян
ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой», Москва
Россия
121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15


С. С. Якушин
ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Россия
390026, Рязань, ул. Высоковольтная, 9


М. Ю. Сандин
ООО «Практическая медицина»
Россия
115404, Москва, ул. Бирюлевская, 1, корп. 3


Список литературы

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331

2. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl J Med. 2012;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965

3. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-38. doi: 10.1016/S0140-.6736(16)30173-8

4. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013

5. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease.Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni1117-1271b

6. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255

7. Calabrese LH, Rose-John S. IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:720-7. doi: 10.1038/nrrheum.2014.127

8. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

9. Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T. The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2017 Jun;13(6):535-51. doi: 10.1080/1744666X.2017.1295850

10. Liu X, Teichtahl AJ, Wicks IP. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis – from the laboratory to the bedside. Curr Pharm Des. 2015;21(17):2187-97. doi: 10.2174/1381612821666150310143332

11. Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jun;17(6):395-412. doi: 10.1038/nrd.2018.45

12. Rubbert-Roth A, Furst DE, Nebesky JM, et al. A Review of Recent Advances Using Tocilizumab in the Treatment of Rheumatic Diseases. Rheumatol Ther. 2018 Jun;5(1):21-42. doi: 10.1007/s40744-018-0102-x

13. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 c.

14. Huizinga TW, Fleischmann RM, Jasson M, et al. Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Ra in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RAMOBILITY Part A trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:1626-34. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204405

15. Rafique A, Martin J, Blome M, et al. Evaluation of the binding kinetics and functional bioassay activity of sarilumab and tocilizumab to the human IL-6 receptor (IL-6R) a. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 3:797. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.2360

16. Wang LH, Xue Y, Liu X, et al. Preclinical development of sarilumab, the first fully human monoclonal antibody (mAb) against IL-6Ra: utilization and value of double humanized animal model. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 3:375. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.1148

17. Zhang L, Luan B, Adler A, et al. Sarilumab (REGN88), a fullyhuman anti-IL6R antibody, inhibits tumor growth in preclinical models, as a single agent and in combination with the VEGF blocker aflibercept [abstract]. Cancer Res. 2012;72 Suppl 8:2723. doi: 10.1158/1538-7445.AM2012-2723

18. Genovese MC, Fleischmann R, Kivitz AJ, et al. Sarilumab plus methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: results of a phase III study. Arthritis Rheum. 2015;67:1424-37. doi: 10.1002/art.39093

19. Fleischmann R, van Adelsberg J, Lin Y, et al. Sarilumab and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Rheum. 2017;69:277-90. doi: 10.1002/art.39944

20. Burmester GR, Lin YL, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomized, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2017;76:840-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210310

21. Strand V, Kosinski M, Chen C, et al. Sarilumab plus methotrexate improves patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: results of a phase III trial. Arthritis Res Ther. 2016;18:198. doi: 10.1186/s13075-016-1096-9

22. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24. doi: 10.1002/art.1780310302

23. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum. 1993;36:729-40. doi: 10.1002/art.1780360601

24. Van der Heijde DM. How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method [corrected and republished in J Rheumatol. 2000;27:261-3]. J Rheumatol. 1999;26:743-5.

25. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum. 1980;23:137-45. doi: 10.1002/art.1780230202

26. Prevoo ML, van't Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:44-8. doi: 10.1002/art.1780380107

27. Aletaha D, Nell VP, Stamm T, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005;7:R796-806. doi: 10.1186/ar1740

28. Tarp SE, Furst D, Boers M, et al. Risk of serious adverse effects of biological and targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review meta-analysis. Rheumatology. 2017 Mar 1;56(3):417-25. doi: 10.1093/rheumatology/kew442

29. Singh JA, Cameron C, Noorbaloochi S, et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2015;386:258-65. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61704-9

30. Campbell L, Chen C, Bhagat SS, et al. Risk of adverse events including serious infections in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rheumatology (Oxford). 2011;50(3):552-62. doi: 10.1093/rheumatology/keq343

31. Ramiro S, Sepriano A, Chatzidionysiou K, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):1101-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210708

32. Rose-John S, Winthrop K, Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications.Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul;13(7):399-409. doi: 10.1038/nrrheum.2017.83

33. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):987-97. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60453-5

34. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebocontrolled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67:1516-23. doi: 10.1136/ard.2008.092932

35. Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R, et al; ADACTA Study Investigators. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013 May 4;381(9877):1541-50. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60250-0


Для цитирования:


Насонов Е.Л., Станислав М.Л., Раскина Т.А., Куропаткин Г.В., Ширинский И.В., Ребров А.П., Шостак Н.А., Алиханов Б.А., Ушакова Е.Н., Камалова Р.Г., Смакотина С.А., Симаненков В.И., Повзун А.С., Захарьян И.И., Якушин С.С., Сандин М.Ю. Эффективность и безопасность сарилумаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом и неадекватным эффектом монотерапии метотрексатом (результаты исследования III фазы по протоколу MOBILITY). Научно-практическая ревматология. 2019;57(2):142-148. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-142-148

For citation:


Nasonov E.L., Stanislav M.L., Raskina T.A., Kuropatkin G.V., Shirinsky I.V., Rebrov A.P., Shostak N.A., Alikhanov B.A., Ushakov E.N., Kamalova R.G., Smakotina S.A., Simanenkov V.I., Pavsun A.S., Zaharjan I.I., Yakushin S.S., Sandin M.Y. Efficacy and safety of sarilumab in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate effect of methotrexate monotherapy (results of phase III MOBILITY study). Rheumatology Science and Practice. 2019;57(2):142-148. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-142-148

Просмотров: 86


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)