Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск

Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения

https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-265-273

Полный текст:

Аннотация

Выбор препаратов для лечения интерстициального поражения легких (ИПЛ), ассоциированного с системной склеродермией (ССД), в настоящее время очень ограничен. Данные ряда исследований показывают, что ритуксимаб (РТМ) может улучшить функцию легких и уменьшить выраженность фиброза кожи у пациентов с ССД.

Цель данного исследования заключалась в оценке эффективности лечения РТМ после года наблюдения в когорте пациентов с ССД-ассоциированным ИПЛ. Показаниями для назначения РТМ были: 1) неэффективность стандартной терапии ГК и иммуносупрессантами (ИС) или невозможность их применения, 2) ранняя стадия (первые 3 года болезни) с признаками неблагоприятного прогноза, такими как диффузная форма, высокий кожный счет (>14), мужской пол, быстрое прогрессирование со значительным исходным снижением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и/или диффузионной способности легких (ДСЛ), высокая позитивность по антителам к Scl-70.

Материал и методы. Была отобрана группа больных, имеющих не менее двух точек оценки с интервалом от 12 до 18 мес (средний период наблюдения 13±2 мес) и получивших за этот период не менее 1 г РТМ. В исследование был включен 71 пациент с достоверным диагнозом ССД. У 90% больных выявлялось интерстициальное поражение легких по данным МСКТ. Продолжительность заболевания составила 5,6±4,4 года. Позитивность по антителам к Scl-70 выявлена у 73% больных. Средняя кумулятивная доза РТМ составила 1,43±0,6 г, 48 пациентов получили ≤2 г РТМ (группа 1, средняя доза 1,1±0,1 г) и 23 пациента ≥2 г РТМ (группа 2, средняя доза 2,2±0,6 г). До начала лечения РТМ все пациенты получали сопутствующую терапию преднизолоном и 45% – иммуносупрессанты.

Результаты и обсуждение. При оценке результатов врачом хороший эффект терапии отмечался у 52 (73,2%) пациентов, удовлетворительный – у 16 (22,6%), не было эффекта у 3 (4,2%) пациентов. В целом 95,8% больных отметили улучшение разной степени. Достоверные изменения наблюдались в снижении индекса активности заболевания, кожного счета, уровней С-реактивного белка и IgG, числа пациентов с высоким титром антинуклеарного фактора, средней дозы преднизолона, а также в увеличении размера ротовой апертуры, фракции выброса левого желудочка, теста 6-минутной ходьбы. Не было изменений уровня систолического давления в легочной артерии и индекса HAQ. ФЖЕЛ увеличилась с 77,35±19,9 до 82,6±20,7% (p=0,001). Минимально клинически значимое увеличение ФЖЕЛ ≥5% наблюдалось у 41 человека (57,7%). Общее улучшение ФЖЕЛ (ΔФЖЕЛ) достигло 5,24%, при этом изменения были более значимы в группе 2 (ΔФЖЕЛ 8,98%), чем в группе 1 (ΔФЖЕЛ 3,75%; p=0,01). ДСЛ осталась стабильной, но между группами были значимые различия: ΔДСЛ составила 3,75% в группе 2 и, наоборот, уменьшилась в группе 1 (1,6%; p=0005). Профиль безопасности терапии был расценен как хороший и вполне сравнимый как с профилем безопасности иммуносупрессантов, так и с применением РТМ в других исследованиях. Наиболее частыми были инфекционные осложнения, зарегистрированные у 11 человек (15%). Из них инфекции верхних дыхательных путей развились у 7, в одном случае возникла флегмона стопы, в двух случаях – мочевая инфекция и в одном – Herpes zoster.

Заключение. Результаты этого исследования подтверждают данные других работ, которые продемонстрировали положительный эффект РТМ на ИПЛ, ассоциированное с ССД. Нами впервые была продемонстрирована связь позитивной динамики показателей легочных тестов с дозой РТМ.

Об авторах

Л. П. Ананьева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


О. А. Конева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


О. В. Десинова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


Л. А. Гарзанова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


С. И. Глухова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


М. Н. Старовойтова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


О. Б. Овсянникова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


А. В. Волков
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


А. П. Алексанкин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Россия
115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.


Е. Л. Насонов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Россия

115522, Москва, Каширское шоссе, 34А.

119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2.



Список литературы

1. Bosello S, De Luca G, Tolusso B, et al. B cells in systemic sclerosis: a possible target for therapy. Autoimmun Rev. 2011;10(10):624-30. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.013

2. Yoshizaki A, Sato S. Abnormal B lymphocyte activation and function in systemic sclerosis. Ann Dermatol. 2015;27:1-9. doi: 10.5021/ad.2015.27.1.1

3. Sakkas LL, Dimitrios P, Bogdanos DP. The Role of B cells in the Pathogenesis of systemic sclerosis. IMAJ. 2016;18:516-8.

4. Yoshizaki A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. Immunol Lett. 2018;195:76-82. doi: 10.1016/j.imlet.2018.01.002

5. Lafyatis R, Kissin E, York M, et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60(2):578-83. doi: 10.1002/art.24249

6. Bosello S, De Santis M, Lama G, et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up openlabel trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):54. doi: 10.1186/ar2965

7. Smith V, van Praet JT, Vandooren B, et al. Rituximab in diffuse cutaneous systemic sclerosis: an open-label clinical and histopathological study. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):193-7. doi: 10.1136/ard.2008.095463

8. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol. 2013;40(1):52-5. doi: 10.3899/jrheum.120778

9. Giuggioli D, Lumetti F, Colaci M, et al. Rituximab in the treatment of patients with systemic sclerosis. Our experience and review of the literature. Autoimmun Rev. 2015;14(11):1072-8. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.008

10. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ и др. Анти-В-клеточная терапия при системных аутоиммунных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506 [Ananieva LP, Soloviyov SK, Beketova TV, et al. Anti-B-cell therapy at immune inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tolerability in 229 patients. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):495-506 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

11. Elhai M, Meune C, Avouac J, et al. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatol (Oxford). 2012;51:1017-26. doi: 10.1093/rheumatology/ker269

12. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-55. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

13. Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, et al Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials And Research group database. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):754-63. doi: 10.1136/ard.2006.062901

14. Gazi H, Pope JE, Clements P, et al. Outcome measurements in scleroderma: results from a delphi exercise. J Rheumatol. 2007;34:501-9.

15. Clements PJ, Hurwitz EL, Wong WK, et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2000;43:2445-54. doi: 10.1002/1529-0131(200011)43:11<2445::AID-ANR11>3.0.CO;2-Q

16. Khanna D, Furst DE, Hays RD, et al. Minimally important difference in diffuse systemic sclerosis: results from the D-penicillamine study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1325-9. doi: 10.1136/ard.2005.050187

17. Vallentini G, Della Rossa A, Bombardier S, et al. European multicentre study of define disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60:592-8. doi: 10.1136/ard.60.6.592

18. Behr J, Furst DE. Pulmonary function tests. Rheumatology (Oxford). 2008;47(5):65-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken313

19. Khanna D, Seibold J, Goldin J, et al. Interstitial lung disease points to consider for clinical trials in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(5):27-32. doi: 10.1093/rheumatology/kex203

20. Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, et al. Reliability and minimal clinically important differences of forced vital capacity: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(5):644-52. doi: 10.1164/rccm.201709-1845OC

21. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):111-7. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102

22. Dass S, Rawstron AC, Vital EM, et al. Highly sensitive B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2993-9. doi: 10.1002/art.23902

23. Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009;68(5):620-9. doi: 10.1136/ard.2008.096677

24. Khanna D, Distler JHW, Sandner P, et al. Emerging strategies for treatment of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2016;1:186-93. doi: 10.5301/jsrd.5000207

25. Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: New evidence reinforces the role of B cells. Autoimmune Rev. 2016;15:155-61. doi: 10.1016/j.autrev.2015.10.005

26. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(2 Suppl 71):17-22.

27. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 201;74(6):1188-94. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

28. Lepri G, Avouac J, Airo P, et al. Effects of rituximab in connective tissue disorders related interstitial lung disease. Clin Exp Rheumatol. 2016;34 Suppl 100(5):181-5.

29. Boonstra M, Meijs J, Dorjee AL, Marsan NA. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open. 2017;3(2):384. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000384. eCollection 2017.

30. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):428-36.

31. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625-31.

32. Adler S, Huscher D, Siegert E, et al. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease – individualized immunosuppressive therapy and course of lung function: results of the EUSTAR group. Arthritis Res Ther. 2018;20:17. doi: 10.1186/s13075-018-1517

33. Lee JJ, Pope JE. Diagnosis and management of systemic sclerosis: a practical approach. Drug. 2016;76:203-13. doi: 10.1007/s40265-015-0491-x

34. Schioppo T, Ingegnoli F. Current perspective on rituximab in rheumatic diseases. Drug Des Devel Ther. 2017;11:2891-904. doi: 10.2147/DDDT.S139248

35. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекоменда- ции. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya. [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].

36. Merkel PA, Silliman NP, Clements P, et al. Patterns and predictors of change in outcome measures in clinical trials in scleroderma: an individual patient meta-analysis of 629 subjects with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012;64:3420-9. doi: 10.1002/art.34427

37. Penn H, Howie AJ, Kingdon EJ, et al. Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes. QJM. 2007;100:485-94. doi: 10.1093/qjmed/hcm052

38. Thiebaut M, Launay D, Riviere S, et al. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2018;17(6):582-7. doi: 10.1016/j.autrev.2017.12.010

39. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trail of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3962-70. doi: 10.1002/art.22204

40. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Eng J Med. 2006;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120

41. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate Mofetil versus Oral Cyclophosphamide in Scleroderma-related Interstitial Lung Disease: Scleroderma Lung Study II (SLS-II), a doubleblind, parallel group, randomized controlled trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):708-19. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7

42. Morgan C, Knight C, Lunt M, et al. Predictors of end stage lung disease in a cohort of patients with scleroderma. Ann Rheum Dis. 2003;62:146-50. doi: 10.1136/ard.62.2.146

43. Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, et al. Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1581-6. doi: 10.1164/rccm.2106012

44. Colp CR, Riker J, Williams MH Jr. Serial changes in scleroderma and idiopathic interstitial lung disease. Arch Intern Med. 1973;132(4):506-15. doi: 10.1001/archinte.1973.03650100028006

45. Greenwald GI, Tashkin DP, Gong H, et al. Longitudinal changes in lung function and respiratory symptoms in progressive systemic sclerosis. Prospective study. Am J Med. 1987;83(1):83-92. doi: 10.1016/0002-9343(87)90501-8

46. Schneider PD, Wise RA, Hochberg MC, Wigley FM. Serial pulmonary function in systemic sclerosis. Am J Med. 1982;73:385-94. doi: 10.1016/0002-9343(82)90732-X

47. Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Severe restrictive lung disease in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1994;37:1283-9. doi: 10.1002/art.1780370903

48. Assassi S, Sharif R, Lasky RE, et al. Predictors of interstitial lung disease in early systemic sclerosis: a prospective longitudinal study of the GENISOS cohort. Arthritis Res Ther. 2010;12:166. doi: 10.1186/ar3125

49. Man A, Davidyock T, Ferguson LT, et al. Changes in forced vital capacity over time in systemic sclerosis: application of group-based trajectory modelling. Rheumatology (Oxford). 2015;54(8):1464-71. doi: 10.1093/rheumatology/kev016

50. Khanna D, Tseng CH, Farmani N, et al. Clinical course of lung physiology in patients with scleroderma and interstitial lung disease: analysis of the Scleroderma Lung Study Placebo Group. Arthritis Rheum. 2011;63(10):3078-85. doi: 10.1002/art.30467

51. Fernandez-Codina A, Walker KM, Pope JE. Scleroderma Algorithm Group. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts. Arthritis Rheum. 2018;70(11):1820-8. doi: 10.1002/art.40560. Epub 2018 Sep 17.

52. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909

53. Saunders P, Tsipouri V, Keir GJ, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for the treatment of connective tissue disease associated interstitial lung disease (RECITAL): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017;18:275-86. doi: 10.1186/s13063-017-2016-2


Для цитирования:


Ананьева Л.П., Конева О.А., Десинова О.В., Гарзанова Л.А., Глухова С.И., Старовойтова М.Н., Овсянникова О.Б., Волков А.В., Алексанкин А.П., Насонов Е.Л. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):265-273. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-265-273

For citation:


Ananyeva L.P., Koneva O.A., Desinova O.V., Garzanova L.A., Glukhova S.I., Starovoitova M.N., Ovsyannikova O.B., Volkov A.V., Aleksankin A.P., Nasonov E.L. Effect of rituximab on the manifestations of activity and pulmonary function in patients with systemic sclerosis: one-year follow-up evaluation. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(3):265-273. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-265-273

Просмотров: 133


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)