Preview

Научно-практическая ревматология

Расширенный поиск
Том 51, № 5 (2013)
https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-5

Статьи

476-480 580
Аннотация

На основании клинического анализа результатов генно-инженерной биологической терапии выделяется ряд закономерностей механизма действия этой терапии и патогенетических особенностей ревматических заболеваний. Результаты назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) с разным механизмом действия позволяют выявить категории больных ревматоидным артритом с различными патогенетическими особенностями. В клинически однотипном воспалительном процессе основную патогенную роль могут играть разные цитокины. В лечебном эффекте ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα) неспецифическое противовоспалительное действие преобладает над иммунодепрессивным. Нейтрализация ФНОα, вопреки прежним представлениям об иерархии цитокинов, не блокирует эффекты интерлейкина 6 (ИЛ6). Анти-В-клеточная терапия наиболее эффективна у пациентов с выраженными аутоиммунными расстройствами; при назначении ингибиторов ФНОα наблюдается противоположная закономерность. В развитии воспалительного процесса при анкилозирующем спондилите (АС) существенное значение имеет ФНОα; роль ИЛ6 незначительна. Аутоиммунные нарушения при АС не выражены, в соответствии с чем преимущественно иммунотропные ГИБП (ритуксимаб и абатацепт) при этой болезни неэффективны. Блокирование биологической реакции на воспаление может не совпадать с торможением собственно воспалительного процесса.

481-494 419
Аннотация

Цель. Препарат для лечения остеопороза (ОП) стронция ранелат разобщает процессы ремоделирования костной ткани. Он подавляет резорбцию субхондральной кости и стимулирует синтез хрящевого матрикса in vitro. В отчетах о поисковых исследованиях по ОП сообщается о том, что стронция ранелат снижает уровень биомаркеров распада хряща, а также замедляет прогрессирование и уменьшает выраженность клинических симптомов остеоартроза (ОА) позвоночника. Это свидетельствует о влиянии препарата на структуру тканей при ОА и о его симптом-модифицирующей активности. В настоящей статье приводится обоснование и описывается дизайн рандомизированного исследования, в котором оцениваются эффективность и безопасность стронция ранелата при ОА коленного сустава. 

Дизайн исследования, методы и результаты. В настоящее двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (с участием 98 центров в 18 странах) включены мужчины и женщины белой расы в возрасте 50 лет и старше, получающие амбулаторное лечение по поводу первичного ОА коленного сустава в тибиофеморальном отделе (стадии 2 и 3 по классификации Kellegren и Lawrence) с шириной суставной щели (ШСЩ) от 2,5 до 5 мм и болями в колене в течение большинства дней за предыдущий месяц (интенсивность ≥40 мм по визуальной аналоговой шкале). Пациенты будут рандомизированы на три группы (получающие стронция ранелат 1 или 2 г в сутки либо плацебо). Наблюдение в динамике будет проводиться в течение 3 лет. Основным оцениваемым показателем является изменение ШСЩ на рентгенограмме на фоне приема стронция ранелата 1 и 2 г и плацебо по сравнению с исходной шириной. Основным клиническим вторичным показателем является оценка по шкале WOMAC (Western Ontario and MacMasters Universities Osteoarthritis Index – индекс остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера) для коленного сустава. Безопасность лечения оценивается во время каждого посещения. Установлено, что для определения статистической значимости с мощностью >90% (0,2 мм ± 10% разницы между группами в изменении ШСЩ за 3 года) необходимо обследовать 1600 пациентов. Набор пациентов был начат в апреле 2006 г. Результаты исследования
ожидаются весной 2012 г. 

Регистрация клинического исследования. Исследование зарегистрировано на сайте www.controlledtrials.com (№ ISRCTN41323372). 

Выводы. Настоящее рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование позволит установить возможности улучшения структуры и уменьшения симптомов на фоне применения стронция ранелата у больных с ОА коленного сустава.

495-499 533
Аннотация

Диагностика энтезита может помочь в разграничении раннего псориатического (рПсА) и раннего ревматоидного артрита (рРА).
Цель – оценить диагностическую значимость выявления энтезита при клиническом осмотре и ультразвуковом исследовании (УЗИ) при рПсА и рРА.
Материал и методы. В исследование вошли 36 пациентов с рПсА и 33 – с рРА. Энтезисы оценивали по Leeds Enthesitis Index (LEI): справа и слева латеральный надмыщелок плечевой кости, медиальный мыщелок бедренной кости (ММБК), место прикрепления ахиллова сухожилия (МПАС) и в точке подошвенной фасции (ПФ). По УЗИ энтезитом считали утолщение, снижение эхоплотности и васкуляризацию при энергетическом допплеровском картировании. Рассчитывали DAS, DAS28, SDAI, CDAI, М±SD, Me [25-й; 75-й перцентили], t-тест, точный критерий Фишера, χ2, U-тест, коэффициенты корреляции Спирмена (R), статистически значимым считали различие р<0,05.
Результаты. Приклиническом осмотре энтезиты найдены у41,6% пациентов срПсА и39,4% срРА (р>0,05). Не выявлено значимых различий между рПсА ирРА по LEI (0,5 [0; 2] и1 [0; 2]) ипо LEI+ПФ (1 [0; 2,5] и1 [0; 2] соответственно). Энтезиты МПАС иПФ значимо чаще выявляли при рПсА, чем при рРА,– 12 (33,3%)/2 (6,1%) и10 (27,8%)/2 (6,1%) больных соответственно. ПрирРА значимо чаще, чем при рПсА, обнаруживали энтезит ММБК–16 (48,4%) и8 (22,2%) больных соответственно. УЗИ не выявило значимых различий между группами по воспалению энтезисов. ПрирПсА найдена значимая корреляция между DAS, DAS28, SDAI, CDAI, LEI иLEI+ПФ.
Выводы. УЗИ энтезисов не позволяет разграничить рПсА и рРА. При клиническом осмотре энтезит в области коленных суставов чаще обнаруживают при рРА, а в пяточной области – при рПсА.

500-506 418
Аннотация

Цель – изучить связь ультразвуковых (УЗ) критериев ремиссии с клинико-лабораторными показателями воспалительной активности, функциональным статусом и динамикой рентгенологических изменений у пациентов с ревматоидным артритом (РА) на фоне лечения тоцилизумабом (ТЦЗ).

Материал и методы. Включено 36 больных РА (соответствующих критериям ACR 1987 г.), получавших ТЦЗ в течение 6 мес. Клинико-лабораторную оценку активности РА (индексы DAS28-СРБ, SDAI), функциональные нарушения (индекс HAQ) и УЗ-верификацию синовита суставов запястий (аппарат Voluson-i, GE, линейный датчик 4–13 MГц) осуществляли исходно и после 6 мес терапии. В качестве критериев УЗ-ремиссии условно были приняты отсутствие признаков синовита при исследовании в «серой» шкале (В-режим) и по данным энергетического допплера (ЭД) (В=0; ЭД=0) или минимальный синовит в В-режиме и не более одного гиперваскулярного сигнала по ЭД (В≤1; ЭД≤1). Динамику деструкции оценивали при рентгенографии кистей и стоп по методу Sharp в модификации van der Heijde (SHS).

Результаты. После 6 мес терапии около 80% пациентов в состоянии клинической ремиссии сохраняли умеренный или выраженный синовит по данным УЗ-исследования (УЗИ). Не выявлено значимых различий по клиническим индексам активности и функциональным нарушениям между больными с наличием или отсутствием УЗ-ремиссии (p>0,05). Счет SHS к 12 мес наблюдения был достоверно выше при сохранении к 6 мес терапии признаков синовита по данным исследования в В-режиме или гиперваскуляризации по ЭД (более одного сигнала), чем при УЗ-ремиссии (p<0,05). Взаимосвязи рентгенологического прогрессирования с клиническим и функциональным статусом отмечено не было (р>0,05). Заключение. Субклинический синовит наблюдается даже при клинической ремиссии РА. Прогрессирование деструкции достоверно связано с персистированием синовита по данным сонографии.

507-513 443
Аннотация

Цель – исследовать уровни цитокинов у больных системной красной волчанкой (СКВ), определить корреляцию с активностью СКВ и поражением органов, а также динамику на фоне терапии ритуксимабом (РТМ).

Материал и методы. В исследование включено 26 больных СКВ (5 мужчин и 21 женщина) медиана (Ме) возраста больных 27 [23; 40] лет, длительность СКВ от 9 до 300 мес (Ме 72 [36; 108] мес), и 30 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными. Активность заболевания оценивали по индексу SLEDAI2K. В сыворотке определяли уровни 27 цитокинов с использованием технологий Х-МАР на приборе BioPlex200 (Bio-Rad, США). Больные были разделены на две группы по 13 человек: с волчаночным нефритом (ВН) и без поражения почек. Все больные, включенные в исследование, получили терапию РТМ.

Результаты. Выявлено статистически достоверное повышение концентраций интерлейкина 13 (ИЛ13) и G-CSF у больных СКВ по сравнению со здоровой контрольной группой (р=0,03 и р=0,003 соответственно). В группе больных с ВН выявлено статистически значимое повышение концентраций ИЛ4, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ13 и G-CSF по сравнению с больными без ВН (р=0,039; р=0,03; р=0,037; р=0,03 и р=0,028 соответственно). Проведенный ROC-анализ установил чувствительность и специфичность этих показателей в группе больных ВН. Площадь под ROC-кривой для всех показателей была одинаковой. Наиболее высокая специфичность в группе больных с ВН отмечена у ИЛ13 (85%). Чувствительность у данных цитокинов была одинаковой (70%), кроме ИЛ13 (62%).

Заключение. У больных с ВН статистически значимо повышены концентрации ИЛ4, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ13 и G-CSF. Полученные результаты свидетельствуют об ассоциации данных цитокинов с ВН.

514-523 579
Аннотация

Цель – изучить эффективность и переносимость лечения ритуксимабом (РТМ) у больных системной склеродермией (ССД) с интерстициальным поражением легких (ИПЛ).

Материал и методы. В исследование были включены 27 больных (26 женщин и 1 мужчина, средний возраст 45,7±13,0 года) с диффузной формой (n=13) и лимитированной формой (n=14), длительность заболевания>5 лет у 63%. Всем пациентам проводили компьютерную томографию грудной клетки; исследование функции внешнего дыхания, включая форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионную способность легких (ДСЛ); эхокардиографическое исследование. Оценку эффективности лечения проводили по динамике ФЖЕЛ, кожного счета и индекса активности болезни. Сравнивали показатели до лечения и через год после первого введения РТМ. РТМ вводили с премедикацией (125–500 мг метилпреднизолона внутривенно) по 500–1000 мг за одно введение. Средняя доза РТМ была низкой и составила 1,3 г за год.

Результаты. Хороший эффект по оценке врача наблюдался у 81,5% больных, удовлетворительный – у 14,8% и отсутствие эффекта – у 3,7%. Отмечено достоверное увеличение среднего значения ФЖЕЛ через год после первого введения РТМ и уменьшение общей активности болезни, включая кожный синдром. Уровень ДСЛ в целом по группе существенно не изменился. При диффузной и лимитированной формах болезни достоверно и в одинаковой степени увеличилась ФЖЕЛ. Клинически значимое повышение ФЖЕЛ (на 11%) было достигнуто у больных с давностью болезни ≤5 лет и с мало выраженным повреждением легких. У лиц, болеющих более 5 лет, ФЖЕЛ изначально была снижена в большей степени, а увеличение показателя на фоне лечения составило всего 3,7%. Выраженное и стойкое снижение числа В-лимфоцитов в периферической крови наблюдалось как при использовании стандартной дозы РТМ (2 г), так и меньших доз (0,5–1 г). Лечение РТМ хорошо переносилось, но осложнилось нетяжелыми интеркуррентными инфекциями в 11% случаев в первые 2 мес после введения РТМ.

Заключение. Полученные результаты обосновывают показания к назначению РТМ, в первую очередь при ранней стадии болезни. Предположительно низкие дозы РТМ имеют недостаточный эффект при большой давности болезни. Необходимо дальнейшее изучение схем применения РТМ (кратности введения и дозировок) в рамках контролируемых исследований.

524-525 348
Аннотация

Остеоартроз является наиболее распространенным ревматическим заболеванием и встречается более чем у 50% всех ревматологических больных. В первичном звене здравоохранения Болгарии диагностикой и лечением этих пациентов занимаются ревматологи, ортопеды и неврологи. Но в первую очередь с проблемами этих пациентов встречаются врачи общей практики (семейные врачи), которые оценивают потребность в специализированной медицинской помощи. В статье рассматриваются организационные аспекты первичной медицинской помощи больным с остеоартрозом. Проанализированы данные за 6 лет.

526-531 382
Аннотация

Остеоартроз (ОА) – одна из наиболее частых причин болей в кистях, приводящая к снижению качества жизни (КЖ). Помимо боли и нарушения функции важное значение имеет развитие у пациентов эстетической неудовлетворенности, которая в настоящее время никак не определяется и не измеряется.

Цель – оценить ряд аспектов КЖ и измерить уровень эстетического дискомфорта у пациентов с ОА суставов кистей.

Материал и методы. Включено 60 женщин 45–75 лет с ОА суставов кистей. Определялось число болезненных и деформированных суставов, оценивались функциональные нарушения с помощью опросника AUSCAN. Больные заполняли анкету для определения уровня их неудовлетворенности внешним видом кистей; выполнялся стресс-тест Эллиса, выявляющий наличие у пациенток иррациональных установок.

Результаты. У пациенток с ОА кистей выявлен значительный уровень эстетического дискомфорта, сопоставимый с уровнем боли в суставах. Наиболее выраженными были боязнь деформации в будущем и внешнее неудобство из-за деформации кистей; наименее выраженным – желание хирургической коррекции. При сравнении результатов, полученных в разных возрастных группах, самые высокие показатели беспокойства и желания хирургической коррекции определялись у более молодых женщин. Также на эстетическую неудовлетворенность пациенток влияли наличие работы и пользование интернетом.

Заключение. Эстетический дискомфорт – значимая составляющая сниженного КЖ у пациенток с ОА кистей. Необходимы дальнейшее изучение этого фактора и разработка критериев его оценки.

532-538 610
Аннотация

Цель – оценка симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата алфлутоп по сравнению с плацебо (ПЛ) у пациентов с остеоартрозом (ОА) коленных суставов.

Материал и методы. В исследование включено 90 больных с ОА коленного сустава (по критериям АCR) II–III стадии по Kellgren–Lawrence, с болью при ходьбе ≥40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), подписавших информированное согласие. Пациенты были рандомизированно разделены на две группы: группа 1 (n=45) получала внутримышечные инъекции алфлутопа по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячным интервалом в течение 2 лет (всего 4 курса за 2 года), группа 2 (n=45) – инъекции ПЛ (изотонический раствор натрия хлорида) по той же схеме. В качестве сопутствующей терапии назначали ибупрофен в дозе 600–1200 мг/сут. Эффективность лечения оценивали по индексу OMERACT-OARSI, динамике трех шкал индекса WOMAC, EQ-5D, боли и общего состояния здоровья (ОСЗ) по ВАШ; времени ходьбы на 15 м, оценке эффективности терапии врачом и пациентом. Для оценки структурно-модифицирующего действия алфлутопа в начале и в конце исследования выполняли рентгенографию и магнитно-резонансную томографияю коленных суставов, определяли уровень биохимических маркеров (CTX-II и COMP) в динамике. Нежелательные реакции (НР) регистрировались при каждом визите. Статистический анализ проведен с использованием пакета данных Statistica 10.0.

Результаты. К концу исследования на фоне приема алфлутопа отмечено достоверное снижение боли по сравнению с ПЛ по популяции ITT (Intend to Treat), p=0,0003. При анализе по популяции РР (Per Protocol) снижение боли оказалось более выраженным в группе алфлутопа. Различия в абсолютной величине снижения интенсивности боли по WOMAC между группами оказались достоверными. Достоверное снижение скованности в группе алфлутопа наблюдалось к третьему визиту, в группе ПЛ значимого снижения не выявлено (p<0,001). Улучшение функции суставов, уменьшение суммарного индекса WOMAC были отмечены уже после первого курса терапии в группе алфлутопа и сохранялись весь период наблюдения (р=0,001). Достоверное улучшение качества жизни наблюдалось к 6-му визиту только в группе алфлутопа (р=0,0045). При анализе шкалы ОСЗ различия между группами были достоверны (p=0,03). В группе, получавшей алфлутоп, ответили на терапию 73% больных, в группе ПЛ – 40% (р=0,001). На фоне лечения алфлутопом уменьшили суточную дозу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) 79% больных, а 21% – полностью отменили их прием. В группе ПЛ снижение суточной потребности в НПВП наблюдалось только у 23% больных.

Заключение. На основании двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования доказан симптом-модифицирующий эффект алфлутопа у больных ОА коленных суставов.

539-544 1974
Аннотация

Первые критерии для диагностики системной склеродермии (ССД) были предложены как предварительные Американской коллегией ревматологов в 1980 г. Эти критерии были направлены на выявление развернутой картины преимущественно диффузной формы болезни. Они не позволяли своевременно поставить диагноз при маломанифестных формах болезни и практически не выявляли ранние стадии, наиболее перспективные в отношении терапии. В обзоре прослежена эволюция подходов к диагностике ССД и рассмотрены новые классификационные критерии, разработанные для отбора больных в эпидемиологические исследования и клинические испытания. Они включают 8 параметров, каждый из которых имеет балльное выражение. Наибольший вес имеет «утолщение кожи обеих рук выше пястно-фаланговых суставов» – 9 баллов. Клинические варианты утолщения кожи пальцев в виде отека пальцев (2 балла) или склеродактилия (4 балла) оцениваются по максимальному счету, как и дигитальная ишемия (язвочки – 2 балла, рубчики – 3 балла). По 2 балла оценивают телеангиэктазии и характерные капилляроскопические изменения, а также ведущее поражение легких (легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальное поражение легких). По 3 балла добавляют в общую сумму при наличии синдрома Рейно и обнаружении специфичных для ССД аутоатител (анти-Scl-70, антицентромерные, к РНК-полимеразе III). Пациенты, «набирающие» в сумме 9 баллов и более, классифицируются как имеющие определенную (definite) ССД. При тестировании новых критериев на валидационной выборке из 405 человек чувствительность их составила 91%, специфичность – 92%.

545-552 1006
Аннотация

В настоящее время достигнуты значительные успехи в лечении иммуновоспалительных ревматических заболеваний, связанные с расшифровкой фундаментальных патогенетических механизмов их развития. Наиболее хорошо изученными терапевтическими «мишенями» являются фактор некроза опухоли α, интерлейкин 6 (ИЛ6) и ИЛ1, однако ингибиция этих цитокинов с использованием генно-инженерных биологических препаратов не всегда клинически эффективна и редко приводит к развитию ремиссии. Новое перспективное направление в лечении ревматоидного артрита (РА) и других воспалительных артритов связывают с ингибицией ИЛ17А, провоспалительного цитокина, участвующего в развитии воспаления и деструкции костной ткани. В статье суммированы новые данные, касающиеся перспектив применения моноклональных антител к ИЛ17 для лечения РА.

553-562 463
Аннотация

Остеопороз (ОП) – частое осложнение анкилозирующего спондилита (АС). Факторами риска ОП при АС являются стойкая воспалительная активность, длительность заболевания, иммобилизация пациентов, дефицит витамина D. Фундаментальную роль в патогенезе костной резорбции при АС играют провоспалительные цитокины, способствующие остеокластогенезу. Проблему ОП при АС нельзя рассматривать в отрыве от метаболизма костной ткани в целом, от процессов патологического костеобразования. Ригидность позвоночника, возникающая в результате анкилозирования, в сочетании с ОП тел позвонков увеличивает риск переломов позвоночника у больных АС. Костеобразование при АС приводит к завышению результатов, полученных с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), при определении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника. Более чувствительным методом оценки МПКТ является латеральное ДРA-сканирование позвоночника. Раннее применение ингибиторов фактора некроза опухоли α способно предотвратить развитие ОП у пациентов с АС.

563-568 256
Аннотация

В статье проводится анализ результатов исследований взаимосвязи болезни Бехчета (ББ) и психических расстройств. Обоснована значимость эмоционально-стрессового фактора для формирования клинической симптоматики и развития болезни. В свою очередь системное иммуновоспалительное заболевание и его осложнения становятся источником психических нарушений. В литературе описаны различные варианты психической патологии при ББ, но наиболее часто встречаются расстройства тревожно-депрессивного спектра и умеренные когнитивные нарушения. Наличие депрессии вносит существенный вклад в снижение качества жизни пациентов с ББ.

569-573 519
Аннотация

В cтатье представлены данные об эпидемиологии и факторах риска подагры. В качестве возможных исходов болезни рассмотрены ремиссия, переход заболевания в хроническую форму; приведены данные о причинах прогрессирования заболевания и влиянии медикаментозных методов и лекарственной терапии на течение болезни.

574-577 326
Аннотация

Ацетилсалициловая кислота, долгое время широко применявшаяся при ревматоидном артрите и преданная ревматологами забвению с конца ХХ в., возможно, вновь займет достойное место в лечении как ревматоидного артрита, так и других ревматических заболеваний.

578-585 1257
Аннотация

IgG4-связанные заболевания – название новой нозологической единицы, в которую были объединены несколько ранее известных заболеваний. При наличии двух и более пораженных органов диагностируется IgG4-связанное системное заболевание. У этой группы болезней имеются два сходных признака: серологический (повышение концентрации IgG4-субкласса в сыворотке) и гистологический (формирование в органах и тканях инфильтрации из плазмоцитов, секретирующих IgG4, эозинофилов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита).
В статье приведены два клинических наблюдения. В первом случае мультисистемный характер заболевания наблюдался практически в его дебюте, тогда как во втором такой вариант поражения диагностирован после нескольких лет естественного течения болезни.

586-589 607
Аннотация

Поражение позвоночника при подагре в молодом возрасте встречается редко. За последние 5 лет в Pubmed опубликовано только 44 статьи, посвященные этой локализации тофусов, в основном у больных подагрой старше 40 лет. Мы докладываем о двух таких случаях у больных с хронической тофусной подагрой: у мужчины 28 лет с длительностью подагры 3 года и мужчины 30 лет с длительностью подагры 7 лет. В обоих случаях поражение позвоночника тофусными массами приводило к развитию острой неврологической симптоматики. С целью выявления причин боли были информативны компьютерная и магнитно-резонансная томография. В одном случае больному была проведена ламинэктомия, гистологические данные подтвердили подагрический генез поражения спины.

590-597 333
Аннотация

12–15 июня в Мадриде проходил ежегодный Европейский конгресс ревматологов. Программа конгресса была чрезвычайно многообразна, она включала обсуждение новых данных, касающихся диагностики и лечения наиболее распространенных ревматических заболеваний, проблем их этиологии и патогенеза, персонифицированной терапии, и многое другое. Одно из центральных мест на конгрессе занимали вопросы оптимизации фармакотерапии ревматоидного артрита (РА), а также проблемы выбора стратегии терапии различных групп пациентов. Были представлены новые рекомендации по ведению пациентов с РА. Ряд работ касался эффективности и безопасности применения тоцилизумаба при РА, вопросов о возможности отмены терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) при достижении ремиссии заболевания, а также сохранении безлекарственной ремиссии РА. На конгрессе обсуждались новые результаты исследования AMPLE – одного из первых прямых сравнительных исследований эффективности двух ГИБП (подкожной формы абатацепта и адалимумаба). Большое количество докладов касалось применения ингибиторов фактора некроза опухоли α, оценке их иммуногенности, а также анализу причин отмены терапии и нежелательным реакциям, развивающимся на фоне лечения. Обсуждались некоторые аспекты терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами. Таким образом, на конгрессе было представлено достаточно много новых данных, которые позволят оптимизировать терапию такого распространенного ревматического заболевания, как РА.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1995-4484 (Print)
ISSN 1995-4492 (Online)